新型HER2抗体偶联药物（ADC）深刻改变了乳腺癌治疗的临床实践，其不良反应管理是临床医生关注的问题之一。尽管临床试验中新型HER2 ADC导致的恶心和呕吐大多数为轻度不良事件，但目前国际指南将T-DXd归为中度或高度致吐风险的抗肿瘤药物，部分患者可能需要接受有效的止吐和防吐治疗方案。一项发表在《肿瘤学年鉴》（Ann Oncol）的随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期试验（ERICA研究），探讨了在此类新型HER2 ADC治疗患者中使用基于奥氮平的预防性止吐治疗，显示了积极的结果。
编者按：新型HER2抗体偶联药物（ADC）深刻改变了乳腺癌治疗的临床实践，其不良反应管理是临床医生关注的问题之一。尽管临床试验中新型HER2 ADC导致的恶心和呕吐大多数为轻度不良事件，但目前国际指南将T-DXd归为中度或高度致吐风险的抗肿瘤药物，部分患者可能需要接受有效的止吐和防吐治疗方案。一项发表在《肿瘤学年鉴》（Ann Oncol）的随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期试验（ERICA研究），探讨了在此类新型HER2 ADC治疗患者中使用基于奥氮平的预防性止吐治疗，显示了积极的结果。
研究背景
T-DXd（T-DXd）是一种针对HER2靶点的抗体偶联药物，目前已成为HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+/ISH+）和HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）不可切除或转移性乳腺癌的标准治疗方案。恶心和呕吐是T-DXd的常见不良事件之一。在T-DXd相关的临床试验中，任何级别的恶心和呕吐发生率分别为65.9%～77.7%和27.2%～45.7%[2-5]。尽管因恶心和呕吐导致的治疗中断比例较低，但这些症状仍可对患者的生活质量造成一定影响。在DESTINY-Breast04研究中，T-DXd引起的首次恶心和呕吐的中位持续时间分别为10天和3天，表明这些症状具有一定的“持续性”[6]。目前，NCCN临床实践指南将T-DXd归类为高致吐风险的抗癌药物，而国际肿瘤支持治疗协会（MASCC）/欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、日本临床肿瘤学会（JSCO）指南则将其归为中等致吐风险药物，与卡铂相似[7-9]。
奥氮平是一种非典型抗精神病药物，其在化疗引起的恶心和呕吐治疗中显示出良好的效果。奥氮平通过阻断多种神经递质受体，包括多巴胺D1-4受体、5-羟色胺5-HT2A、5-HT2C、5-HT3和5-HT6受体等，发挥其对难治性恶心和呕吐的治疗作用。在既往研究中，奥氮平5mg和10mg剂量在预防化疗引起的恶心和呕吐方面效果相当，但5mg剂量的不良事件发生率更低[10-11]。此外，较低剂量的奥氮平已被证明可以降低日本患者在接受高致吐化疗时延迟性恶心和呕吐的风险[12]。
研究方法
ERICA研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期试验，旨在评估奥氮平在预防T-DXd治疗引起的延迟性和持续性恶心和呕吐方面的疗效和安全性。患者被随机分配到奥氮平5mg或安慰剂组，每天一次，从第1天到第6天，同时接受5-羟色胺3型受体拮抗剂和地塞米松。研究人员定义了3个恶心和呕吐的发生时期：
- 急性期，T-DXd给药后0—24小时；
- 延迟期，T-DXd给药后24—120小时；
- 持续期，T-DXd给药后120—504小时。
研究的主要观察终点是延迟期的完全缓解（CR）率。次要终点包括急性期、持续期和总体的CR率，以及各时期的无恶心率等。
研究结果
在2021年11月至2023年9月期间，共纳入168名患者，分别来自日本的43个研究中心。其中，162名患者（奥氮平组80名，安慰剂组82名）被纳入方案分析集（PPS）。患者的中位年龄为60岁（奥氮平组）和57岁（安慰剂组），且几乎所有患者均为女性。在PPS的162名患者中，61.1%（99名）为HER2阳性，38.9%（63名）为HER2低表达状态。约50%的患者在两组中均接受了T-DXd作为转移性疾病二线或三线治疗。
主要终点：延迟期的CR率
在延迟期，奥氮平组的CR率显著高于安慰剂组。具体而言，奥氮平组有70.0%（56/80）的患者达到CR，而安慰剂组为56.1%（46/82），差异为13.9%，双侧60%置信区间为6.9%～20.7%（P=0.047）。这一结果表明，奥氮平在预防T-DXd引起的延迟性恶心和呕吐方面具有显著优势。
预先计划的亚组分析显示，在延迟期，奥氮平组在各个主要亚组中均显示出一致的更好结果，尽管部分亚组的患者数量较少，需谨慎解读。例如，在HER2阳性患者中，奥氮平组的CR率为72.5%（37/51），而安慰剂组为58.3%（28/48）；在HER2低表达患者中，奥氮平组的CR率为62.1%（18/29），安慰剂组为50.0%（17/34）。
通过逻辑回归分析，未发现延迟期CR的预后或预测因素。这表明在当前研究中，患者的个体差异可能对治疗反应的影响较小，而奥氮平的疗效可能更为一致。
次要终点
在持续期，奥氮平组的CR率同样高于安慰剂组（63.9%vs 44.4%），差异为19.4%（95%CI：2.4%～35.3%）。
在延迟期，奥氮平组的无恶心率为57.5%（46/80），而安慰剂组为37.8%（31/82），差异为19.7%（95%CI：3.1%～34.6%）。在持续期，来组的无恶心率则分别为51.4%（37/72）和31.9%（23/72），差异为19.4%（95%CI：2.9%～35.1%）。
此外，在整个21天的观察期内，奥氮平组的每日CR率和无恶心率均显著高于安慰剂组；而这些症状的完全控制（CC）率、总体控制（TC）率也表现相同的获益趋势，显示出奥氮平在整个治疗周期内的持续疗效。
△PPS人群中奥氮平组和安慰剂组的CR率、无恶心率、TC率和CC率
△两组患者的每日CR率（A）和无恶心率（B）
患者报告结局
根据患者报告的不良事件（PRO-CTCAE）评估，奥氮平组的食欲减退发生率较低（任何级别：60.0%vs 80.7%），并且对日常活动的干扰也较小（任何级别：41.3%vs 73.5%）。此外，奥氮平组的腹泻发生率也较低（任何级别：51.3%vs 67.5%），这表明奥氮平在改善患者整体症状方面具有潜在优势。
安全性
在安全性方面，奥氮平组的不良事件主要为嗜睡（25.0%）和高血糖（7.5%），但均为低级别，未出现≥3级的事件。相比之下，安慰剂组的嗜睡发生率为10.8%，未发生高血糖。此外，奥氮平组的食欲减退（26.3%vs 45.8%）和腹泻（7.5%vs 19.3%）发生率也低于安慰剂组，这与PRO-CTCAE评估结果一致。
△安全性分析集中的任何级别和≥3级不良事件
研究结论
这项双盲随机对照研究将T-DXd治疗相关的恶心和呕吐症状分为不同时期进行干预观察，研究结果显示奥氮平5mg联合5-羟色胺3型受体拮抗剂和地塞米松的三联方案，在预防T-DXd治疗引起的延迟性和持续性恶心和呕吐方面显示出良好的疗效和可接受的安全性。这些结果表明，奥氮平可以作为一种有效的预防措施，改善接受T-DXd治疗的患者的生活质量。未来需要进一步的研究来确认奥氮平在不同类型癌症患者中的疗效和安全性，以及探索其在T-DXd治疗患者预防和治疗恶心/呕吐中的最佳使用方案。
参考文献
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