抗HER2治疗是HER2高表达（IHC 3+或IHC 2+且FISH+）晚期胃癌患者的治疗基石，近年来抗HER2联合免疫一线治疗进一步改善了患者预后，而新型HER2 ADC进一步增加了后线治疗的选择，但二线治疗仍存在抗HER2治疗空白。在2025年BOC/BOA大会的胃癌专场上，北京大学肿瘤医院彭智教授分享了近期ASCO大会的最新研究进展，并在接受《肿瘤瞭望》的采访中，进一步介绍了晚期胃癌的治疗现状，以及新型药物将如何填补治疗空白和改变临床治疗格局。
编者按：抗HER2治疗是HER2高表达（IHC 3+或IHC 2+且FISH+）晚期胃癌患者的治疗基石，近年来抗HER2联合免疫一线治疗进一步改善了患者预后，而新型HER2 ADC进一步增加了后线治疗的选择，但二线治疗仍存在抗HER2治疗空白。在2025年BOC/BOA大会的胃癌专场上，北京大学肿瘤医院彭智教授分享了近期ASCO大会的最新研究进展，并在接受《肿瘤瞭望》的采访中，进一步介绍了晚期胃癌的治疗现状，以及新型药物将如何填补治疗空白和改变临床治疗格局。
01
《肿瘤瞭望》：化疗、免疫、抗HER2治疗等为晚期胃癌患者构筑了一线治疗防线。但对于治疗失败的患者，二线及后线治疗仍存在哪些未被满足的临床治疗需求？
彭智教授：近年来，靶向治疗、免疫检查点抑制剂（ICIs）、抗体偶联药物（ADCs）等构筑了新的晚期胃癌治疗格局。新版CSCO胃癌指南按照HER2高、中、低/不表达进行分层治疗。
在晚期一线治疗中，抗HER2＋免疫已成为HER2高表达的治疗标准，HER2中/低/不表达患者则选择化疗，或基于PD-L1、Claudin18.2表达选择免疫或靶向联合化疗；二线治疗中，无论HER2表达状态如何，以紫杉醇联合抗VEGFR靶向治疗或单独化疗为主，dMMR/MSI-H患者可选择免疫治疗；在三线治疗中，德曲妥珠单抗（T-DXd）、维迪西妥单抗（RC48）是HER2高表达患者的优选方案，HER2中表达患者选择RC48，而HER2低/不表达患者以单药抗VEGFR靶向治疗、免疫治疗为主[1]。由此可见，在当前的晚期胃癌治疗格局中，二线抗HER2治疗实际上仍然是空白的。
表1.2025版CSCO胃癌晚期治疗I级推荐[1]
另一方面，在当前紫杉醇联合抗VEGFR二线治疗（不区分HER2状态）的大型III期临床试验中，尽管有一致的无进展生存期（PFS）改善，但总生存期（OS）获益有所差异；而针对HER2阳性患者，曲妥珠单抗跨线治疗的PFS和OS、客观缓解率（ORR）均无获益[2-5]。因此，亟需为晚期胃癌患者寻找新的二线治疗方案，满足患者更多的治疗需求，尤其需要进一步填补二线抗HER2治疗的空白。
表2.已报道晚期胃癌二线治疗III期研究（非头对头比较，请谨慎解读）[2-5]
02
《肿瘤瞭望》：您在本次BOC/BOA大会上，介绍了近期ASCO大会报道的新型HER2 ADC二线治疗的DESTINY-Gastric-04（DG-04）研究。您如何评价该研究结果及其可能对临床实践产生的影响？
彭智教授：T-DXd是新一代靶向HER2的抗体偶联药物（ADC），具有高药物抗体比、旁观者效应、循环稳定等药物机制优势，使其显示出高效低毒的药物特征，在众多实体瘤领域取得了突破性进展。在晚期胃癌领域，既往报道的DG-01、06研究已改变临床实践，T-DXd成为HER2高表达晚期胃癌患者的≥3线治疗标准[1]；而在欧美国家开展的II期DG-02研究[6]显示T-DXd在HER2高表达晚期胃癌二线治疗中具有巨大的应用潜力，大家对T-DXd能否进一步改变二线治疗格局充满期待。
DG-04是一项全球多中心、III期随机对照临床试验[7]，纳入了494例接受过曲妥珠单抗治疗进展的晚期HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+/ISH+）胃及胃食管结合部腺癌患者，随机（1:1）接受T-DXd或雷莫西尤单抗＋紫杉醇（RAM＋PTX）治疗。中国研究者和患者也为该研究贡献了重要的数据，有将近20%的入组患者来自中国或其他地区（两组各49例）。
此次ASCO大会报道的中期分析数据显示达到了主要终点，T-DXd组患者的中位OS达到了14.7个月，相较于RAM＋PTX组延长3.3个月（14.7 vs 11.4个月），死亡风险显著降低30%（HR 0.70，95%CI：0.55-0.90，P=0.0044）。值得注意的是，RAM＋PTX组有25.8%的患者后续接受了HER2 ADC治疗，其中21.0%的患者接受了T-DXd后续治疗。在删除后续治疗影响后，T-DXd组相较于RAM＋PTX组的死亡风险降低幅度扩大至36%（HR 0.64，95%CI：0.44-0.93）。
图1.DG-04研究主要终点OS结果（上）及其亚组分析（下）
在次要终点方面也显示了T-DXd的全面获益：T-DXd组患者的中位PFS显著延长，疾病进展或死亡风险显著降低26%（6.7 vs 5.6个月，HR 0.74，95%CI：0.59-0.92，P=0.0074）；ORR显著提高15.2%（44.3%vs 29.1%，P=0.0006）；疾病控制率（DCR）提高16%（91.9%vs 75.9%）中位持续缓解时间（DoR）延长2.1个月（7.4 vs 5.3个月）。
此外，T-DXd的安全性良好，不良事件可管可控，其≥3级的治疗期间不良事件（TEAEs）（68.0%vs 73.8%）、严重TEAEs（41.0%vs 43.3%）发生率均低于RAM＋PTX组；且耐受良好，导致停药、剂量中断、减剂量的TEAEs发生率均低于RAM＋PTX组。T-DXd的不良事件谱与既往报道一致，主要表现为中性粒细胞减少、贫血、白细胞减少等血液毒性，总体上低于或相近于RAM＋PTX组（图2）。
图2.DG-04研究安全性汇总（上）及不良事件谱（下）
从上述研究结果可见，T-DXd用于晚期胃癌二线治疗，相较于当前标准方案具有显著的生存获益改善和疗效提升，且表现了出色的治疗安全性和耐受性。如前所述，当前胃癌晚期二线治疗并没有抗HER2治疗方案，而是使用抗VEGFR联合化疗。DG-04研究的成功，无疑将填补这一治疗空白。
03
《肿瘤瞭望》：展望未来，您认为新型HER2 ADC还有哪些重要的研究方向，有望如何进一步改变临床实践？
彭智教授：新型HER2 ADC正在改变晚期胃癌的治疗格局，未来有望进一步向前拓展。在晚期胃癌一线治疗领域，我们知道基于KEYNOTE-811研究[8]，“靶免化”（帕博利珠单抗＋曲妥珠单抗＋FP或CAPOX）联合方案已被临床广泛应用。基于HER2 ADC的联合治疗能否进一步革新晚期一线治疗标准？目前，T-DXd±帕博利珠单抗＋氟尿嘧啶或卡培他滨的DG-05研究[9]以及HER2双特异性抗体Zanidatamab±替雷利珠单抗＋化疗的HERIZON-GEA-01研究[10]等晚期胃癌一线治疗的III期临床试验正在开展中，国内外也有其他HER2 ADC向晚期一线治疗发起冲刺，期待未来能够进一步取得阳性结果并改变临床实践。
△III期DG-05研究设计
此外，ADC、靶向和免疫治疗药物的研发也在不断升级中，尤其双靶点的单克隆抗体显示了巨大的应用潜力。ARTEMIDE-Gastric01研究[11]将探索T-DXd联合氟尿嘧啶以及PD-1/TIGIT双特异性抗体Rilvegostomig方案，用于HER2高表达及PD-L1 CPS≥1的晚期胃癌一线治疗的疗效和安全性，有望提供新的胃癌精准治疗方案。除了HER2以外，胃癌治疗靶点变得越来越丰富，包括Claudin18.2、MET、EGFR或FGFR2等均有新的研究进展，例如FGFR2b抑制剂贝玛妥珠单抗联合mFOLFOX6用于晚期胃癌一线治疗的III期FORTITUDE-101研究已经于近期宣布达到主要研究终点[12]。随着可治疗靶点的增加，不同靶点共表达的患者应该如何选择精准治疗策略？也是未来值得进一步探索的问题。
参考文献
[1]中国临床肿瘤学会（CSCO）指南工作委员会.CSCO胃癌诊疗指南.人民卫生出版社.2025年4月.
[2]Wilke H，Muro K，Van Cutsem E，et al.Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma(RAINBOW):a double-blind，randomised phase 3 trial.Lancet Oncol.2014;15(11):1224-1235.doi:10.1016/S1470-2045(14)70420-6
[3]Xu RH，Zhang Y，Pan H，et al.Efficacy and safety of weekly paclitaxel with or without ramucirumab as second-line therapy for the treatment of advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma(RAINBOW-Asia):a randomised，multicentre，double-blind，phase 3 trial.Lancet Gastroenterol Hepatol.2021;6(12):1015-1024.doi:10.1016/S2468-1253(21)00313-7
Wang F，Shen L，Guo W，et al.Fruquintinib plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel for gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma:the randomized phase 3 FRUTIGA trial.Nat Med.2024;30(8):2189-2198.doi:10.1038/s41591-024-02989-6
[4]Wang F，Shen L，Guo W，et al.Fruquintinib plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel for gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma:the randomized phase 3 FRUTIGA trial.Nat Med.2024;30(8):2189-2198.doi:10.1038/s41591-024-02989-6
[5]Makiyama A，Sukawa Y，Kashiwada T，et al.Randomized，Phase II Study of Trastuzumab Beyond Progression in Patients With HER2-Positive Advanced Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer:WJOG7112G(T-ACT Study).J Clin Oncol.2020;38(17):1919-1927.doi:10.1200/JCO.19.03077
[6]Van Cutsem E，di Bartolomeo M，Smyth E，et al.Trastuzumab deruxtecan in patients in the USA and Europe with HER2-positive advanced gastric or gastroesophageal junction cancer with disease progression on or after a trastuzumab-containing regimen(DESTINY-Gastric02):primary and updated analyses from a single-arm，phase 2 study.Lancet Oncol.2023 Jun 14:S1470-2045(23)00215-2.
[7]Shitara K，Gumus M，Pietrantonio F，et al.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)vs ramucirumab(RAM)+paclitaxel(PTX)in second-line treatment of patients(pts)with human epidermal growth factor receptor 2-positive(HER2+)unresectable/metastatic gastric cancer(GC)or gastroesophageal junction adenocarcinoma(GEJA):Primary analysis of the randomized，phase 3 DESTINY-Gastric04 study.2025 ASCO.LBA4002.
[8]Janjigian YY，Kawazoe A，Bai Y，et al.Pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2-positive gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma:interim analyses from the phase 3 KEYNOTE-811 randomised placebo-controlled trial.Lancet.2023;402(10418):2197-2208.doi:10.1016/S0140-6736(23)02033-0
[9]Kohei Shitara，et al.An open-label，randomized，multicenter，phase 3 study of trastuzumab deruxtecan(T-DXd)+chemotherapy(chemo)±pembrolizumab(pembro)versus chemo+trastuzumab±pembro in first-line metastatic HER2+gastric or gastroesophageal junction(GEJ)cancer:DESTINY-Gastric05.ASCO 2025;TPS4207
[10]Tabernero J，Shen L，Elimova E，et al.HERIZON-GEA-01:Zanidatamab+chemo±tislelizumab for 1L treatment of HER2-positive gastroesophageal adenocarcinoma.Future Oncol.2022 Sep;18(29):3255-3266.
[11]ruihua Xu，et al.ARTEMIDE-Gastric01:A phase 3 randomized study of rilvegostomig with fluoropyrimidine and trastuzumab deruxtecan(T-DXd)as first-line(1L)treatment for locally advanced or metastatic HER2-positive gastric or gastroesophageal junction cancer(GC/GEJC).ASCO 2025;TPS4204
[12]https://investors.amgen.com/news-releases/news-release-details/amgen-announces-positive-topline-phase-3-results-bemarituzumab
彭智教授
博士，博士生导师
北京大学肿瘤医院主任医师
北京大学博雅青年学者
国家级青年人才项目获得者
中国抗癌协会胃癌专委会委员
中国抗癌协会肿瘤转移专委会委员
中国抗癌协会肿瘤精准治疗委员会委员
CSCO胃癌专家委员会委员兼秘书
CSCO肿瘤营养治疗专家委员会委员
中国免疫学会临床免疫分会委员
北京癌症防治学会消化道精准治疗专委会副主任委员
北京癌症防治学会胃癌防治专委会秘书长
《中华医学杂志》《肿瘤综合治疗电子杂志》编委
获得中华医学会一等奖、中国抗癌协会青年科学家奖、中国抗癌协会一等奖等
京公网安备 11010502033352号