意大利罗马Agostino Gemelli综合医院妇科肿瘤科Vanda Salutari在2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）妇科癌症大会上报告了一项ATHENA-MONO试验亚组分析的结果，该结果显示卢卡帕利维持治疗在按预后因素分层的所有同源重组缺陷（HRD）阴性卵巢癌患者亚组中均提供了一致的获益。
意大利罗马Agostino Gemelli综合医院妇科肿瘤科Vanda Salutari在2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）妇科癌症大会上报告了一项ATHENA-MONO试验亚组分析的结果，该结果显示卢卡帕利维持治疗在按预后因素分层的所有同源重组缺陷（HRD）阴性卵巢癌患者亚组中均提供了一致的获益。
Salutari在其报告中指出，HRD阴性疾病是卵巢癌中最大的亚组，在ATHENA-MONO研究中约占患者的44%。这些患者的特征是BRCA野生型且杂合性缺失（LOH）低（<16%），与携带BRCA突变或HRD阳性疾病的患者相比，其无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）结局更差。ATHENA-MONO试验入组了新诊断的III-IV期晚期高级别上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者，这些患者已完成一线铂类双药化疗并达到完全或部分缓解。患者以4:1的比例随机分配接受口服卢卡帕利（600mg，每日两次）或安慰剂治疗，持续长达24个月。
☆在HRD阴性人群（189例接受卢卡帕利治疗，49例接受安慰剂）中，卢卡帕利在研究者评估的PFS方面显示出改善。卢卡帕利组的中位PFS为12.1个月，而安慰剂组为9.1个月（风险比<hr/>=0.65；95%CI:0.45-0.95）。研究者表示，该试验在既往预后不良的患者群体中揭示了令人鼓舞的疗效数据。在最初的ATHENA-MONO分析中，卢卡帕利使该HRD阴性患者亚组的进展风险降低了35%，且这也得到了总生存中期分析的支持。
☆亚组分析揭示了特定患者群体中的显著获益：获益最明显的是具有可测量病灶的患者（HR=0.25；95%CI:0.08-0.80）以及CA-125水平升高的患者（HR=0.29；95%CI:0.10-0.84）。化疗后有残留病灶的患者（HR=0.38；95%CI:0.19-0.79）以及接受间歇性肿瘤细胞减灭术的患者（HR=0.53；95%CI:0.32-0.88）也获得了显著获益。
表.疗效数据
☆可控的安全性特征：安全性分析在HRD阴性人群中未发现新的安全信号，不良事件特征与既往卢卡帕利研究一致。接受卢卡帕利治疗的患者中最常见的任何级别治疗期间出现的不良事件（TEAE）是乏力（63.5%）、恶心（59.3%）和贫血（46.6%）。Salutari表示，≥3级TEAE是可控的，在卢卡帕利组中最常见的≥3级TEAE是贫血（26.5%）、中性粒细胞减少症（14.8%）和肝酶升高（13.2%）。
Salutari在报告结束时阐述了ATHENA-MONO研究这项结果的临床意义：“一线卢卡帕利维持治疗降低了晚期HRD阴性高级别卵巢癌患者在所有评估的预后因素中的进展风险。这些数据表明，卢卡帕利对所有患者，包括HRD阴性肿瘤患者，都是一种潜在有益的治疗选择。”
研究点评：驱动疗效的潜在机制
法国斯特拉斯堡大学的Jean-Emmanuel Kurtz担任这项研究的讨论嘉宾，他解释说，在该试验中观察到的PARP抑制剂治疗HRD阴性卵巢癌的获益有些出乎意料。Kurtz表示：“理论上，在HRD阴性卵巢癌细胞中，PARP抑制不会因合成致死性而带来任何结果改善。然而，我们从PRIMA研究中得知PARP抑制剂确实使HRD阴性患者获得了PFS获益，这在ATHENA-MONO试验中也得到了证实。”
Kurtz解释说：“PARP抑制剂可能通过替代机制在HRD阴性细胞中发挥作用，包括免疫激活。PARP抑制剂在这些细胞中确实产生作用。它们诱导了一种衰老样表型，并上调了一系列细胞因子和趋化因子。这种衰老相关表型将免疫细胞募集到肿瘤部位，可能激活免疫反应。肿瘤负荷似乎也是驱动卢卡帕利在HRD阴性人群中疗效的一个因素。ATHENA-MONO试验中有趣的是，两个治疗组风险比的差异可能由具有不良预后风险因素（如FIGO分期、CA-125、可测量病灶）的患者驱动。”
意义与未来方向
ATHENA-MONO的发现与其他维持治疗试验的结果互为补充，包括使用尼拉帕利的PRIMA试验，表明PARP抑制剂在HRD阴性疾病中可能存在类别效应（classeffect）。Kurtz总结道：“来自ATHENA-MONO的数据表明，卢卡帕利的疗效与HRD状态相关，但在HRD阴性患者中，肿瘤负荷可能驱动药物疗效。需要进一步研究以确定能够更好预测哪些HRD阴性患者最可能从PARP抑制剂维持治疗中获益的生物标志物。”
参考文献V.Salutari，et al.Efficacy and safety of rucaparib maintenance treatment in patients from ATHENA-MONO/GOG-3020/ENGOT-ov45 with newly diagnosed advanced ovarian cancer not associated with homologous recombination deficiency.Annals of Oncology(2025)10(suppl_5):1-31.10.1016/esmoop/esmoop105197
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