近期，《肿瘤学年鉴》（《Annals of Oncology》IF=65.4）刊发了北京协和医院向阳教授放线菌素D双周单剂量给药对比甲氨蝶呤多日给药治疗低危滋养细胞瘤的前瞻性、多中心、随机、对照研究成果。该研究对比了双周单剂放线菌素D（Act-D）与八天甲氨蝶呤（MTX）方案在疗效、毒性反应及治疗体验的差异，结果显示双周Act-D方案较八天MTX方案展现出显著更高的单药完全缓解率（CR）和更快的疾病缓解速度，耐受性良好，且能带来良好的生育结局。此前，该研究被评为第56届美国妇科肿瘤学年会（SGO 2025）最新突破性研究口头报告，不仅为国际指南更新奠定基础，更彰显了中国在滋养细胞瘤（GTN）规范化诊疗领域的前沿引领作用。
编者按：近期，《肿瘤学年鉴》（《Annals of Oncology》IF=65.4）刊发了北京协和医院向阳教授放线菌素D双周单剂量给药对比甲氨蝶呤多日给药治疗低危滋养细胞瘤的前瞻性、多中心、随机、对照研究成果。该研究对比了双周单剂放线菌素D（Act-D）与八天甲氨蝶呤（MTX）方案在疗效、毒性反应及治疗体验的差异，结果显示双周Act-D方案较八天MTX方案展现出显著更高的单药完全缓解率（CR）和更快的疾病缓解速度，耐受性良好，且能带来良好的生育结局。此前，该研究被评为第56届美国妇科肿瘤学年会（SGO 2025）最新突破性研究口头报告，不仅为国际指南更新奠定基础，更彰显了中国在滋养细胞瘤（GTN）规范化诊疗领域的前沿引领作用。
妊娠滋养细胞瘤涵盖一组与妊娠相关的恶性肿瘤，包括侵袭性葡萄胎（IM）、绒毛膜癌（CC）、胎盘部位滋养细胞瘤（PSTT）以及上皮样滋养细胞瘤（ETT）。根据国际妇产科联盟（FIGO）2000分期和预后评分系统，评分≤6分定义为低危GTN，此类患者在国际指南推荐的首选治疗方案为单药化疗，主要药物是MTX或Act-D。低危GTN的总体治愈率接近100%，单药化疗失败后挽救治疗通常有效，然而其一线最佳化疗方案尚无共识。虽然已有研究比较了MTX与Act-D的疗效，提示Act-D可能在治愈方面更具优势、不良反应更小，但该结论受限于研究样本量小和研究设计的异质性，且研究人群以欧美患者为主，尚缺乏针对亚洲人群的前瞻性证据。
向阳教授团队设计了一项前瞻性、多中心、随机对照试验（NCT04562558），头对头比较了双周单剂量Act-D方案与八天MTX方案在低危GTN患者（FIGO评分0-4分）中的有效性和安全性。2020年9月27日至2024年6月18日，研究共纳入228例FIGO评分0–4分的低危GTN患者，按1:1随机分配至Act-D组和MTX组，分别接受双周单剂量Act-D方案（1.25 mg/m²，单次最大剂量2 mg，每14天重复）和八天MTX方案（MTX于第1、3、5、7天肌注50 mg；亚叶酸钙于第2、4、6、8天15mg；每14天重复），治疗持续至血清β-人绒毛膜促性腺激素（β-hCG）水平恢复正常，其后再给予2-3个周期的巩固化疗。研究主要终点为单药化疗的CR率和总体CR率，总体CR率涵盖了单药治疗失败后二线化疗达到完全缓解数据，CR定义为化疗后β-hCG水平恢复正常至少4周。次要终点包括达到CR的时间、化疗周期数、毒性反应以及抗米勒管激素（AMH）水平的变化（图1）。
图1.研究设计
两组患者基线特征总体均衡（表1），其中FIGO III期占62.7%（143/228），97.8%为葡萄胎术后GTN，中位FIGO评分2分（范围0-4分），MTX组治疗前β-hCG>10000 IU/L的患者比例显著高于Act-D组（27.2%vs 14.0%，P=0.021）。
表1.患者基线人口学与临床特征
截至2024年11月，中位随访28.5个月，所有患者均完成化疗。单药化疗疗效分析显示，与MTX组相比，Act-D组不仅完全缓解率（CR）显著更高（72.8%vs 54.4%，P=0.0038；风险比（RR）=1.338，95%CI 1.0937-1.63864）（图2），而且其中位到β-hCG恢复正常时间也更短（7.86周vs 9.43周，P=0.0296）。
图2.两组单药的完全缓解率
值得注意的是，尽管存在单药耐药情况，但所有此类患者经二线联合化疗（FAV或EMA-CO方案）后均成功达到CR。针对基线时FIGO评分和β-hCG分布存在的潜在差异，进一步多因素逻辑回归分析显示Act-D组与更高的CR率显著相关，从而支持了该治疗效应的稳健性。
安全性分析显示，在单药化疗阶段常见的不良事件为恶心呕吐（MTX组72.8%vs Act-D组82.5%，P=0.0804）、脱发（MTX组37.7%vs Act-D组56.1%，P=0.0053）和口腔黏膜炎（43.9%vs 40.4%，P=0.5916）（表2）；≥3级不良事件同样以恶心呕吐为主，Act-D组更多（Act-D组14%vs MTX组4.4%，P=0.0118）（表3）。但值得欣慰的是，整个单药阶段未发生4级事件或因毒性更改方案。在后续联合化疗阶段，不良事件发生率增高，后续的FAV方案较EMA-CO方案在血液学毒性及胃肠道反应方面更为显著，但均无治疗相关死亡。
表2.GTN随机试验单药阶段任何级别的不良事件
表3.GTN随机试验治疗全程的≥3级不良事件
AMH水平分析显示，MTX组与Act-D组在基线、化疗结束时及化疗后1、6、12个月的中位AMH值均无显著差异。但与基线相比，两组化疗结束时AMH均显著下降（较基线下降中位数：MTX组0.24，Act-D组0.84），Act-D组降幅更大（P=0.0115）。化疗后1个月AMH仍显著低于基线，但组间差异消失（P=0.4788）。至化疗后6个月，两组AMH均恢复至基线水平（P=0.2943）。在完成1年随访的患者中（MTX组78例，Act-D组87例），部分患者完成妊娠并足月分娩，因生育意愿差异未正式分析妊娠率。上述结果表明两种方案均导致AMH可逆性下降，经过6个月后可恢复，并能够保留生育功能。
总体而言，此项多中心、随机、对照试验为FIGO 0-4分低危GTN使用Act-D一线治疗提供了重要证据，支持双周单剂量Act-D方案作为优选方案。研究证实了双周单剂量Act-D较八天MTX方案具有更显著的单药CR率和更快的疾病缓解速度。两种方案总体耐受性良好，但不良反应谱存在差异：Act-D更易引发胃肠道症状和脱发，而MTX则易导致肝功能障碍及黏膜炎。在中位随访28.5个月后，两组的复发率均保持低位且相同（各1例），证实了长期疗效。另外，两组AMH水平均呈短暂性下降，但生育结局均表现良好。因此，在临床实践中，可权衡疗效与安全性后根据患者个体需求予以选择。在未来，有必要在不同人群中进一步验证该研究的结果，探索可能的生物标志物以优化患者分层策略，从而推动低危GTN个体化治疗更加完善。
参考文献：Jiang F，Guan CL，Jiao LZ，Xu T，Wan XR，Shi SS，Wu BB，Zhang X，Zhen L，Miao JW，Tian M，Du M，Li C，Feng FZ，Yang JJ，Ren T，Zhao J，Li Y，Zhang XQ，Lu X，Xiang Y.Efficacy and safety of biweekly single-dose actinomycin D versus multiday methotrexate in low-risk gestational trophoblastic neoplasia:a prospective multicenter randomized trial.Ann Oncol.2025 Jun 19:S0923-7534(25)00811-7.
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