编者按：转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）是前列腺癌的关键治疗窗口，合理选择治疗方案有助于延缓疾病进展。近期，澳大利亚墨尔本莫纳什大学东部健康临床学院和东方健康临床学院的医学教授和院长Ian D.Davis教授分享了mHSPC治疗策略及其进展后选择，肿瘤瞭望-泌尿时讯特别总结，以飨读者。

 

 

肿瘤学治疗的普遍原则是尽早使用最佳治疗；对于早期接受治疗的患者，通常更有可能控制治疗毒性以及肿瘤相关并发症。然而，肿瘤细胞能够适应早期治疗带来的进化压力，并且治疗在疾病后期可能会变得不那么有效。而且，治疗的机会之窗通常也相对较窄：在某些情况下，如果当时未能提供有效的治疗方案，可能意味着未来没有机会使用该方案，患者也可能永远无法从中获益。而另一种相反的观点是，联合治疗的毒性通常高于单药治疗，因此预期获益也应该高于序贯治疗。Ian D.Davis教授则认为，如果目前使用联合治疗只是“窃取”序贯治疗后期的可能获益，那么早期使用该疗法，尤其是联合治疗，可能并没有任何优势。

 

近十年来，随着多项新型疗法及其联合方案的临床研究与实践应用，治疗策略日益丰富。基于循证医学证据的延伸策略，当某种药物在预后更差的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）人群中证实可显著延长总生存期（OS）时，该药物通常会被纳入mHSPC的治疗探索；值得注意的是，后续研究普遍显示此类药物在mHSPC患者群体中能产生更为突出的临床获益。这一规律率先由化疗药物多西他赛的研究数据所验证，继而在雄激素受体通路抑制剂（ARPI）阿比特龙、阿帕他胺、恩扎卢胺和达罗他胺的临床试验中得到进一步确证。

 

▽几种治疗方案在mHSPC和mCRPC的疗效差异

*非头对头比较。以各自研究的实验组和对照组进行比较。

 

对于这些药物在mHSPC中比在mCRPC中具有明显更好获益的一个简单解释是，假设对照组的参与者无法获得后续延长生命的治疗。但事实并非如此：下表显示，各试验中的对照组患者获得后续有效治疗（在大多数情况下包括实验组使用的药物）的比例实际上更高。这些药物在mHSPC和mCRPC中的使用存在根本区别。

 

▽转移性激素敏感性前列腺癌及后续生命延长治疗方案的关键研究

 

ARASENS试验是一项国际性的3期随机临床试验，旨在分析雄激素剥夺疗法（ADT）联合多西他赛的治疗方案中添加达罗他胺或安慰剂的疗效。研究人群风险相对较高：86%为同时性mHSPC，77%为CHAARTED定义的高容量疾病；根据定义，治疗医生认为ADT联合多西他赛是所有参与者合理的基线治疗方案。因此，ARASENS的受试者群体并未像其他一些ARPI mHSPC试验那样纳入预后风险分布相同的人群，但研究结果为阳性，即在ADT联合多西他赛的治疗方案中添加达罗他胺可改善OS和次要试验终点。ARASENS无法回答多西他赛是否是ADT联合达罗他胺主干治疗方案的必要补充；该问题至今仍未在3期试验中得到解答。

 

ARASENS试验的研究人员对后续治疗类型及其对OS的影响进行了事后分析。

 

 

正如作者所述，解读结果时应谨慎，且分析存在局限性。该研究的一项结论是进展后，接受ARPI治疗的患者生存期比接受紫杉醇类药物的患者更长，但选择紫杉醇类药物而非ARPI的原因尚不清楚，但我们可以推测：报告显示，尽管基线时内脏转移的发生率在两个治疗组中相当（约为18%；这是一个分层因素），但在接受紫杉醇类药物作为后续治疗的组中，内脏转移患者的比例过高（24%vs.接受ARPI治疗的患者为16%）。众所周知，无论接受何种治疗，这些患者的预后都更差，这可能在一定程度上解释二者之间的生存差异。

 

进展为CRPC似乎也影响了治疗选择。作者强调，“研究治疗仅对意外的严重不良反应揭盲，对后续治疗决策不揭盲”，并且“考虑到达罗他胺的毒性有限且没有特异性副作用，研究者无法确定患者在试验期间接受了何种治疗”。然而，首次进展后的治疗存在严重不平衡：在最初接受达罗他胺治疗后需要后续治疗的患者中，63%接受了ARPI治疗，29%接受了紫杉醇治疗；而在最初接受安慰剂治疗的患者中，78%随后接受了ARPI治疗，19%接受了紫杉醇治疗。研究结果显示，如果进展事件是PSA进展，则首次进展后的治疗更有可能是ARPI，而如果有放射学或临床进展的证据，则更有可能使用紫杉醇治疗，无论初始治疗组如何。通常不建议更换ARPI，因此，这些影响mCRPC进展初始和后续治疗选择的因素，也可能解释了ARPI作为mCRPC进展首选治疗方案时，相对于紫杉醇类药物，其优势显而易见。mHSPC的初始治疗类型是否会影响CRPC的进一步治疗？

 

Ian D.Davis教授完全同意研究人员的观点，“进展后治疗方案的制定应考虑疾病规模和不同作用机制的药物”。但Ian D.Davis教授并不确信这项分析能够证明ARPI一定是mHSPC治疗进展后mCRPC的最佳首选治疗方案，尤其是在既往使用过ARPI的情况下；但如果患者从未接受过ARPI治疗，ARPI也是一个不错的选择。最终的生存率改善需要我们充分利用患者可能获得的每一个获益机会。首先要使用最佳治疗方案，但也要考虑患者以后可能需要什么，以及按照什么顺序进行治疗，并确保最大限度地为患者提供从未来可能接受的任何治疗中受益的机会。

 

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