编者按：KRAS G12C突变是目前唯一已有靶向药物的KRAS突变亚型。然而，现有靶向药物仅获批用于二线治疗，其客观缓解率（ORR）约为50%，中位无进展生存期（PFS）为6–9个月。目前，针对此类患者的标准一线治疗方案为化疗联合免疫检查点抑制剂，其ORR和中位PFS分别约为60%和7–9个月。因此，仅凭KRAS G12C抑制剂单药治疗，似乎难以在一线治疗中超越现有标准方案，联合治疗策略势在必行。

 

近2–3年来，涌现出多种以KRAS G12C抑制剂为基础的联合治疗方案，包括与化疗、免疫治疗以及西妥昔单抗等药物的联合。这些联合策略在疗效和安全性方面各有特点。本期推送，《肿瘤瞭望》将结合近两年WCLC、ESMO及ASCO等重要国际会议的研究进展，系统总结KRAS G12C突变一线治疗的相关临床研究，以期为临床实践提供参考。

 

 

代表性临床研究包括CodeBreak-101和SCARLET研究。

 

CodeBreak-101研究：该单臂II期研究排除了活动性脑转移患者。患者接受索托拉西布（960 mg，每日一次口服）联合卡铂（AUC=5，每三周一次）和培美曲塞（500 mg/m2，每三周一次）治疗；4周期后进入培美曲塞联合索托拉西布的维持阶段。研究主要终点为安全性，次要终点包括ORR、疾病控制率（DCR）和PFS等。共纳入37例一线治疗患者，其中16%伴脑转移，PD-L1表达＜1%、1–49%和≥50%的患者比例分别为59%、24%和14%。3级以上治疗相关不良事件发生率为43%，65%的患者因不良反应需减量或中断治疗，22%永久停药。常见不良反应包括中性粒细胞减少（30%）、血小板减少（16%）、贫血（16%），以及谷丙转氨酶和谷草转氨酶升高（各3%）。全组ORR为65%，DCR达100%，中位缓解持续时间（DoR）为9.1个月，中位PFS为10.8个月；在PD-L1＜1%亚组中，中位PFS为11.9个月。基于该结果，目前正在开展II期随机对照研究CodeBreak-202。

 

CodeBreak-101研究中的短期疗效数据

 

SCARLET研究：该单臂II期研究纳入既往未接受系统治疗的KRAS G12C突变晚期NSCLC患者，治疗方案为培美曲塞（500 mg/m2）联合卡铂（AUC=5，每三周一次）及索托拉西布（960 mg，每日一次口服）。4周期治疗后进入培美曲塞联合索托拉西布的维持阶段。主要终点为ORR，次要终点包括DCR、PFS、OS及安全性。27例患者纳入疗效分析，29例纳入安全性分析。结果显示，ORR为88.9%，DCR为92.6%，中位PFS为6.6个月，中位OS为20.6个月，12个月OS率为66.7%。

 

患者的疗效数据

 

为进一步提高疗效，研究者进一步分析了在含铂双药及靶向治疗的基础上进一步联合贝伐单抗的疗效及安全性。

 

 

SHERLOCK研究：该单臂II期研究评估了在标准含铂双药化疗及索托拉西布基础上，联合贝伐单抗一线治疗KRAS G12C突变NSCLC的疗效与安全性，结果于2025年WCLC以口头报告形式公布。研究允许无症状脑转移患者入组。患者接受索托拉西布（960 mg，每日一次口服）、卡铂（AUC=5）、培美曲塞（500 mg/m²）及贝伐单抗（15 mg/kg，每三周一次）治疗；4周期后进入索托拉西布、卡铂和培美曲塞的维持治疗阶段。主要终点为ORR，次要终点为PFS。研究共入组53例患者，52例接受治疗，47例可评估疗效，确认的ORR为64%。PD-L1≥50%、1–49%和＜1%患者的ORR分别为80%、67%和57%。中位PFS和中位OS分别为9.1个月和25.0个月。无共突变、1个共突变和≥2个共突变患者的中位PFS分别为8.3个月、9.6个月和11.0个月。因不良反应导致索托拉西布、卡铂、培美曲塞和贝伐单抗永久停药的比例分别为23%、4%、8%和13%。索托拉西布剂量下调至480 mg和240 mg的比例分别为15%和4%。需注意，该研究中10%的患者出现致死性不良事件。

 

 

KROCUS研究：这项II期研究探索了KRAS G12C抑制剂福泽雷赛联合西妥昔单抗一线治疗KRAS G12C突变NSCLC的疗效与安全性，结果于2024年ASCO年会口头汇报。患者接受福泽雷赛（600 mg，每日两次口服）联合西妥昔单抗（500 mg/m2，每两周一次）治疗。主要终点为ORR。研究纳入40例患者，95%基线有远处转移，其中32.5%伴脑转移。ORR和DCR分别为81.8%和100%，基线脑转移患者的ORR为70%。中位随访5.1个月时，88%的患者仍在治疗中。3级以上治疗相关不良事件发生率为17.5%，福泽雷赛和西妥昔单抗因不良反应减量的比例均为2.1%。

 

KROCUS研究的疗效数据

 

 

代表性研究为KRYSTAL-7研究以及LOXO-RAS-20001和SUNRAY-01研究的汇总数据。

 

KRYSTAL-7研究：评估阿达格拉西布联合帕博利珠单抗一线治疗转移性KRAS G12C突变NSCLC的疗效与安全性。患者接受阿达格拉西布（400 mg，每日两次口服）联合帕博利珠单抗（200 mg，每三周一次静脉输注）。主要终点为ORR，次要终点包括DoR和OS等。共入组149例患者，16%基线伴脑转移，PD-L1＜1%、1–49%和≥50%的患者比例分别为26%、18%和26%。全人群ORR为44%，DCR为81%，中位PFS为11.0个月，中位OS为18.3个月。PD-L1＜1%、1–49%和≥50%患者的中位PFS分别为8.2个月、13.5个月和27.7个月，中位OS分别为15.5个月、14.3个月和未达到。3级以上谷丙转氨酶和谷草转氨酶升高比例分别为12%和14%。

 

KRYSTAL-7研究的PFS数据

 

Olomorasib联合帕博利珠单抗：今年世界肺癌大会（WCLC）上公布了探索Olomorasib联合帕博利珠单抗一线治疗KRAS G12C突变的NSCLC患者的疗效及安全性结果。该分析汇总了LOXO-RAS-20001（43例）和SUNRAY-01（42例）研究数据，共85例患者。PD-L1＜1%、1–49%和≥50%的患者比例分别为15.3%、21.2%和63.5%，8.2%伴脑转移。全组ORR为73.0%，其中PD-L1≥50%人群的ORR为78%。3级和4级治疗相关不良事件发生率分别为32.9%和7.1%，3级和4级谷丙转氨酶升高分别为15.3%和1.2%，谷草转氨酶升高分别为12.9%和1.2%。中位肝功能损伤发生时间为61天。

 

患者的疗效数据

 

 

今年世界肺癌大会（WCLC）公布了二代KRAS G12C抑制剂Olomorasib联合化疗及免疫检查点抑制剂一线治疗KRAS G12C突变NSCLC的疗效与安全性。该分析汇总了LOXO-RAS-20001（37例）和SUNRAY-01（40例）研究数据，共77例患者。研究纳入晚期或转移性NSCLC患者，不限PD-L1表达水平，允许无症状脑转移患者入组。PD-L1＜1%、1–49%和≥50%的患者比例分别为33.8%、40.3%和23.4%，18.2%伴脑转移。全组ORR为61.0%，DCR为90.0%。PD-L1＜1%、1–49%和≥50%患者的ORR分别为50%、68%和67%，DCR分别为85%、94%和94%。中位随访9.7个月时，64%的患者缓解持续时间超过6个月。18.2%的患者因不良反应需降低Olomorasib剂量，7.8%永久停药。3级和4级治疗相关不良事件发生率分别为33.8%和15.6%，常见包括贫血（13.0%和1.3%）、谷草转氨酶升高（9.1%和1.3%）、中性粒细胞减少（7.8%和13.0%）。中位肝功能事件发生时间为43天，持续时间为4天。

 

患者的短期疗效数据

 

 

目前，KRAS G12C抑制剂联合化疗或免疫检查点抑制剂是进军一线治疗的主要策略。然而，这两种策略均存在一定局限性：联合化疗虽可及性高，但血液学毒性显著；联合免疫治疗则存在明显的肝脏毒性。

 

当前标准一线治疗为化疗联合免疫检查点抑制剂，其ORR和中位PFS分别约为60%和7–9个月。因此，需精准筛选适合以免疫或靶向为基础治疗策略的患者。对于PD-L1≥50%的患者，免疫单药或免疫联合化疗已显示出良好疗效和持久应答；而对于PD-L1＜1%的患者，免疫治疗效果仍有较大提升空间。CodeBreak-101研究的亚组分析显示，PD-L1＜1%患者接受靶向联合化疗的中位PFS达11.9个月，数值上优于化疗联合免疫治疗的历史数据。未来，针对这部分患者，可能需要基于PD-L1表达水平制定个体化治疗策略。

 

参考文献：

 

1.John Strickler，et al.Long-term safety and efficacy of sotorasib plus panitumumab and FOLFIRI for previously treated KRAS G12C-mutated metastatic colorectal cancer(mCRC):CodeBreaK 101(phase 1b).2025 ASCO 3506

 

2.Akamatsu H，Sakata S，Azuma K，et al.A single-arm，phase II study of sotorasib plus carboplatin/pemetrexed in advanced non-squamous non-small cell lung cancer patients with KRAS G12C mutation(WJOG14821L，SCARLET).J Thorac Oncol.2025 Jan 17:S1556-0864(25)00007-3.doi:10.1016/j.jtho.2025.01.006.

 

3.C.K.Lee，et al.2025 WCLC，Abstract OA03.04.

 

4.Margarita Majem Tarruella，et al.2025 ELCC，Abstract LBA1.

 

5.Pasi A.Jänne，Willemijn S.Theelen，et al.First-line adagrasib(ADA)with pembrolizumab(PEMBRO)in patients(pts)with advanced/metastatic KRASG12C-mutated non-small cell lung cancer(NSCLC)from the phase 2 portion of the KRYSTAL-7 study.2025 ASCO Abstract 8500.

 

6.M.V.Negrao，et al.Efficacy and Safety of 1L Olomorasib+Chemoimmunotherapy in KRAS G12C-Mutant NSCLC:Results From LOXO-RAS-20001 and SUNRAY-01.2025 WCLC Abstract OA08.02.