在靶向治疗的助力下，已有相当一部分HER2阳性晚期乳腺癌患者可实现长期生存，新型抗HER2抗体偶联药物（ADC）的出现，更使靶向治疗效果迎来全面提升，例如在用于二线及以上治疗的DESTINY-Breast03研究（下文简称DB-03研究）中，德曲妥珠单抗（T-DXd）将患者中位无进展生存期（mPFS）延长至近30个月，且较既往标准治疗显著改善患者中位总生存期（mOS），明确生存获益支持了T-DXd成为临床治疗新标准。近期召开的2025年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上，DB-03研究最终分析数据正式公布（摘要号：PS5-01-30）[1]，标志着T-DXd在二线及以上治疗中的长期生存获益“尘埃落定”。《肿瘤瞭望》就此特邀中国科学技术大学附属第一医院潘跃银教授，结合DB-03研究最终分析数据及临床用药经验，探讨T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌治疗中的临床价值及后续探索前景。
编者按：在靶向治疗的助力下，已有相当一部分HER2阳性晚期乳腺癌患者可实现长期生存，新型抗HER2抗体偶联药物（ADC）的出现，更使靶向治疗效果迎来全面提升，例如在用于二线及以上治疗的DESTINY-Breast03研究（下文简称DB-03研究）中，德曲妥珠单抗（T-DXd）将患者中位无进展生存期（mPFS）延长至近30个月，且较既往标准治疗显著改善患者中位总生存期（mOS），明确生存获益支持了T-DXd成为临床治疗新标准。近期召开的2025年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上，DB-03研究最终分析数据正式公布（摘要号：PS5-01-30）[1]，标志着T-DXd在二线及以上治疗中的长期生存获益“尘埃落定”。《肿瘤瞭望》就此特邀中国科学技术大学附属第一医院潘跃银教授，结合DB-03研究最终分析数据及临床用药经验，探讨T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌治疗中的临床价值及后续探索前景。
01
《肿瘤瞭望》：在本届SABCS大会上，引领HER2阳性晚期乳腺癌治疗变革的新型抗体偶联药物（ADC），再度有多项临床研究结果公布和更新，您较为关注其中哪些研究结果？结果有怎样的临床意义？
潘跃银教授：我较为关注的是包括最终mOS数据在内的DB-03研究最终分析结果，也即研究的5年疗效和安全性随访结果，T-DXd组中位随访时间为50.9个月，T-DM1对照组为35.4个月，两组中位治疗时长分别为18.2个月和6.9个月，且至随访截止时T-DXd组仍有9.3%患者在继续接受治疗[1]；最终分析报告的数据包括由研究者评估的mPFS、mPFS2、mOS、经确认的客观缓解率（cORR）、缓解持续时间（DOR）等疗效终点数据，以及延长随访后的安全性情况。
数据显示，T-DXd组的mOS为56.4个月，显著优于T-DM1组的42.7个月，且T-DXd组患者5年OS率为48.1%，较对照组净提高11.2%[1]，为患者带来的生存获益与此前各次发表的研究结果保持一致，延长随访也未出现新的安全性信号。因此本次公布的DB-03研究最终分析结果表明，在延长随访时间后，T-DXd用于HER2阳性晚期乳腺癌二线及以上治疗，仍可保持相较T-DM1的巨大疗效优势，且安全性可控，进一步奠定了T-DXd的标准治疗方案地位。
△DB-03研究最终分析报告的OS数据
02
《肿瘤瞭望》：您认为新型HER2 ADC取得如此出色长期生存获益的原因是什么？与其作用机制是否有关？
潘跃银教授：作为新型HER2 ADC的代表，T-DXd是依托DXd-ADC平台研发的第一款新型ADC药物，相较既往ADC具有优化的结构设计和创新作用机制，例如T-DXd使用的载荷DXd为高活性拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，抗肿瘤活性是SN38（伊立替康活性代谢产物）的10倍，为传统化疗药物的1000倍，且与乳腺癌常用化疗药物及其它使用抗微管类载药的HER2 ADC机制不同，能有效避免交叉耐药；同时，T-DXd使用基于四肽的连接子，有效降低了整体ADC药物的疏水性，使得T-DXd可在单抗载体携带约8个药物载荷，即药物抗体比（DAR）约为8的情况下也可保持稳定，不影响代谢速率，突破既往ADC的DAR仅为2-4的限制。
而且基于连接子可裂解、DAR高达8、DXd具有膜通透性等特点，T-DXd可发挥强大的旁观者效应（Bystander Effect），即可穿透细胞膜进入邻近肿瘤细胞，不仅能实现肿瘤局部载药浓度最大化，进一步增强杀伤效应，还使抗肿瘤作用不局限于HER2高表达的肿瘤，即对HER2低表达及HER2异质性癌细胞依旧有效，实现更全面的抑癌。
上述药物设计的优化和创新，已成功转化为T-DXd的疗效和安全性优势，如在DB-03研究中T-DXd即体现了较T-DM1显著更强的抗肿瘤活性，并成功转化为长期生存获益，使患者5年生存率的显著提高，同时T-DXd也具有可控的治疗安全性。
03
《肿瘤瞭望》：治疗晚期转移性癌症患者时，取得完全缓解（CR），往往提示患者有望实现长期生存。从新型HER2 ADC既往取得的更高CR率，到如今为患者带来的长期生存数据改善，您如何看待两者的关系及临床意义？
潘跃银教授：DB-03研究既往报告数据显示，T-DXd组的CR率为21.1%，相较T-DM1组的9.5%提高超过1倍以上[2]，且中位DOR达到31.8个月，较T-DM1组的17.8个月延长超过1年[1]，提示T-DXd具有更深度、更持久缩小肿瘤的出色疗效。
近期，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）官方期刊《肿瘤学年鉴》（Annals of Oncology）发表了一项对DB-01/02/03研究数据的汇总分析[3]，显示达到CR患者的预后大幅优于仅达到部分缓解（PR）或未达到缓解的患者：CR患者的mPFS、mOS和mDOR均尚未达到，但24个月PFS率为77.8%、36个月OS率为88.6%，均较PR患者提高了30%以上，且mDOR不低于3年。以上数据显示，更高的CR率是DB-03等研究中T-DXd取得优秀长期生存获益的关键。
△汇总DB-01/02/03研究数据，对治疗应答与患者PFS/OS关系的分析
为助力更多患者实现长生存，乃至接近“临床治愈”，未来应积极探索可经T-DXd治疗达到CR的患者，为此需要寻找可预测CR的生物标志物，并考虑设计融入标志物检测的前瞻性研究，或通过真实世界研究收集相关信息。
▌参考文献：
[1]Im SA，et al.PS5-01-30 Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)versus trastuzumab emtansine(T?DM1)in patients(pts)with human epidermal growth factor receptor 2-positive(HER2+)metastatic breast cancer(mBC):Final analysis from DESTINY-Breast03.SABCS 2025.
[2]Hurvitz SA，Hegg R，Chung WP，et al.Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer:updated results from DESTINY-Breast03，a randomised，open-label，phase 3 trial.Lancet.2023;401(10371):105-117.doi:10.1016/S0140-6736(22)02420-5
[3]Saura C，Cortés J，Modi S，et al.Pooled analysis by best confirmed response to trastuzumab deruxtecan and related biomarkers in patients with HER2-positive metastatic breast cancer from DESTINY-Breast01，DESTINY-Breast02，and DESTINY-Breast03.Ann Oncol.Published online November 17，2025.doi:10.1016/j.annonc.2025.11.007
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潘跃银教授
主任医师，二级教授，博士生导师
江淮名医
享受国务院特殊津贴
安徽省肿瘤医院副院长
肿瘤学国家重点专科建设负责人
安徽省恶性肿瘤免疫治疗研究中心负责人
省委组织部115产业团队带头人
药物临床研究机构执行主任
CSCO乳腺癌专家委员会副主任委员
CSCO转化医学专委会副主任委员
CSCO心脏安全专委会副主任委员
CSCO肺癌专家委员会常委
中国医师学会肿瘤医师分会常委、多学科专委会常委
国家卫健委药物监测委员会委员
国家癌症中心乳腺癌专家委员会成员
国家卫健委能力建设与继续教育专委会委员兼乳腺组副组长
安徽临床肿瘤学会理事长
安徽省医学会肿瘤学分会主委
安徽省抗癌协会副理事长
安徽省抗癌协会乳腺癌专委会主任委员等
《中华肿瘤杂志》等杂志编委
获安徽省科技进步一等奖
京公网安备 11010502033352号