2025年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上（SABCS 2025），DESTINY-Breast05（DB05）研究深入分析结果重磅出炉，为新辅助后未到达完全病理缓解（non-pCR）的HER2阳性早期乳腺癌改善预后带来了全新的升阶辅助治疗方案。在KATHERINE研究确立了当前的恩美曲妥珠单抗（T-DM1）强化辅助治疗标准策略的基础上，DB05研究中德曲妥珠单抗（T-DXd）头对头挑战T-DM1获得成功，取得了高达92.4%的3年无侵袭性疾病生存（IDFS）率，突破了当前疗效天花板，有望推动高危HER2阳性乳腺癌辅助治疗再升阶。《肿瘤瞭望》就此特别采访复旦大学附属肿瘤医院福建医院（福建省肿瘤医院）宋传贵教授，从KATHERINE研究到DB05研究深入解析强辅助治疗的革新要点，为未来精准实施治指明方向。
编者按：2025年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上（SABCS 2025），DESTINY-Breast05（DB05）研究深入分析结果重磅出炉，为新辅助后未到达完全病理缓解（non-pCR）的HER2阳性早期乳腺癌改善预后带来了全新的升阶辅助治疗方案。在KATHERINE研究确立了当前的恩美曲妥珠单抗（T-DM1）强化辅助治疗标准策略的基础上，DB05研究中德曲妥珠单抗（T-DXd）头对头挑战T-DM1获得成功，取得了高达92.4%的3年无侵袭性疾病生存（IDFS）率，突破了当前疗效天花板，有望推动高危HER2阳性乳腺癌辅助治疗再升阶。《肿瘤瞭望》就此特别采访复旦大学附属肿瘤医院福建医院（福建省肿瘤医院）宋传贵教授，从KATHERINE研究到DB05研究深入解析强辅助治疗的革新要点，为未来精准实施治指明方向。
01
《肿瘤瞭望》：KATHERINE研究确立了当前的强化辅助治疗标准策略，请您基于当前标准阐述HER2阳性乳腺癌辅助治疗阶段尚存在哪些关键的未满足需求？结合近期ESMO公布的DB05研究进展，谈谈其如何针对性地解决这些需求？
宋传贵教授：乳腺癌需基于分子分型展开治疗，其中HER2阳性乳腺癌的治疗核心是抗HER2靶向治疗。新辅助治疗为HER2阳性早期乳腺癌提供了非常好的药物敏感性预测平台，指导了后续的分层治疗。在HER2阳性乳腺癌中，过去NeoSphere研究[1]、neoCARHP研究[2]显示曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗新辅助治疗的完全病理缓解（pCR）率为45.8%~65.9%，仍有约一半的患者新辅助治疗后non-pCR。此类患者侵袭性相对更强，预后更差，故需要更好的抗HER2靶向治疗药物强化辅助治疗，改善预后。
KATHERINE研究确立了当前T-DM1在non-pCR人群升阶辅助治疗的标准地位，显示T-DM1 3年IDFS率为88.4%，3年总生存（OS）率为95.1%，7年IDFS率和OS率进一步降低，为80.8%和89.1%[3]。在早期乳腺癌追求“治愈”的总体目标下，临床对于疗效仍有明确的提升需求，DB05研究的出现很好的满足了这一点。DB05研究显示，T-DXd较T-DM1将浸润性疾病复发或死亡风险显著降低53%（HR 0.47，95%CI 0.34-0.66，P＜0.0001），T-DXd组的3年IDFS率为92.4%（95%CI：89.7–94.4），而T-DM1组为83.7%（95%CI：80.2–86.7），突破了当前疗效天花板。
DB05研究IDFS
同时，我们关注到HER2阳性乳腺癌在后期往往会出现脑转移。由于血脑屏障的存在，系统治疗效果较差，脑转移的危害较大。KATHERINE研究8年随访数据显示T-DM1的中枢神经系统（CNS）转移复发率为7.0%，曲妥珠单抗对照组为5.1%，未能解决这一问题[3]。临床亟需开发可以降低CNS转移风险的强化辅助治疗药物。DB05研究数据显示，T-DXd的CNS复发率为2.1%，在数值上低于T-DM1组的3.1%；3年无脑转移生存（BMFI）率为97.6%，高于T-DM1组的95.8%，降低了34%的CNS转移复发风险（HR 0.64，95%CI 0.35-1.17）[4]。
DB05研究BMFI
在HER2阳性乳腺癌中，由于HER2异质性的存在，会导致T-DM1或帕妥珠单抗等抗HER2治疗药物在前序治疗中耐药[5]。新一代抗HER2 ADC T-DXd具有独特的创新机制，药物抗体比为8，具有可裂解的连接子，更关键的是细胞毒载荷具有膜透性，可以高效发挥“旁观者效应”，克服HER2异质性，以解决耐药问题。既往临床研究已证实了T-DXd在不同HER2表达水平乳腺癌的疗效[6]，为早期应用克服耐药、高效地降低远处复发等疗效优势提供了理论与实践基础。
此外，DB05研究还满足了其他未满足的临床需求，比如风险-获益平衡。与T-DM1相比，T-DXd有效降低了血小板减少和肝毒性，我们在临床中对此深有体会。对于血小板减少，临床医生往往会比较顾虑；而对于常见的恶心、呕吐、便秘、中性粒细胞减少等不良反应，临床管理经验比较成熟，安全可控。
02
《肿瘤瞭望》：此次SABCS会上，DB05研究再度亮相，展现了关于HER2状态、既往新辅助化疗方案等不同人群更为精细的研究数据。您如何看待DB05数据给临床带来的改变？
宋传贵教授：2025年ESMO年会首次发表了DB05的阳性数据，此次SABCS会议又将DB05的既往不同化疗亚组、HER2表达水平亚组疗效状况，以及放疗相关安全性数据进一步深入分析。DB05研究是全球首个在HER2阳性早期乳腺癌强化辅助治疗阶段，头对头挑战T-DM1并取得阳性结果的Ⅲ期临床研究。该研究主要针对抗HER2联合化疗新辅助治疗后具有残余病灶的高危HER2阳性乳腺癌患者，按1:1分组后分别予以T-DXd和T-DM1辅助治疗。DB05研究入组标准较KATHERINE研究更加高危，包括了cT4、N3等新辅助治疗前不可手术的早期乳腺癌患者，新辅助治疗前可手术但新辅助治疗后仍有残余病灶且腋窝淋巴结阳性患者等。
研究结果显示，在既往不同化疗人群方面：无论新辅助阶段采用含蒽环化疗、含铂化疗方案，T-DXd均较T-DM1取得更多IDFS获益。对于新辅助阶段含蒽环方案人群，T-DXd较T-DM1显著改善3年IDFS率，为90.6%vs 80.3%，降低了55%的疾病复发或死亡风险（HR=0.45，95%CI 0.29-0.69）。对于新辅助阶段含铂方案人群，T-DXd较T-DM1同样改善了3年IDFS率，为93.9%vs 87.3%，降低了46%的疾病复发或死亡风险（HR=0.54，95%CI 0.31-0.93）[7]。
DB05研究不同既往化疗方案的IDFS亚组分析
在HER2表达方面：无论HER2 IHC 3+、HER2 IHC 2+/ISH+人群，T-DXd同样均较T-DM1取得更多IDFS获益。对于IHC 3+的患者，T-DXd与T-DM1的3年IDFS率为91.8%vs 83.2%，降低了51%的疾病复发或死亡风险（HR 0.49）。对于IHC 2+/ISH+的患者，3年IDFS为96.2%vs 86.5%，降低了65%的疾病复发或死亡风险（HR 0.35），绝对获益非常高[7]。
DB05研究不同HER2表达状态的IDFS亚组分析
最为关键的是，此次数据发现同步或序贯放化疗并不会影响T-DXd相关间质性肺病（ILD）的发生率或严重程度，绝大多数ILD事件为1~2级，且可以恢复，整体安全可控[7]。
03
《肿瘤瞭望》：在您看来，DB05入组标准要求的高危患者是否符合临床上需要强化辅助人群的要求？与KATHERINE研究相比，哪些人群能取得更多获益？
宋传贵教授：我国的《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2024年版)》[8]、《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2025》[9]均指出，若肿瘤符合“肿块较大（＞2cm）、HER2阳性、腋窝淋巴结转移、三阴性、有保乳意愿但难以保乳者”之一即可选择新辅助治疗。基于KATHERINE研究，新辅助后non-pCR的HER2阳性患者可首选T-DM1强化辅助治疗。以上为当前的临床实践标准。
DB05研究的入组标准主要针对更加高危的乳腺癌患者，包括：①新辅助前不可手术：cT4，N0-3，M0或cT1-3，N2-3，M0；②新辅助前可手术：cT1-3，N0-1，M0，且新辅助治疗后腋窝淋巴结阳性（ypN1-3）。该入组标准高度契合临床指南的“高危”标准，所入组的患者包含了约52%的不可手术患者、约80%的新辅助治疗后淋巴结阳性患者、约30%的HR阴性患者，且均为non-pCR患者，均具有升阶辅助治疗提升预后的迫切需求[4]。
DB05亚组分析显示，所有人群均可从T-DXd强化辅助治疗中取得获益，而且相对于KATHERINE研究在多个人群中展现了优势获益：
在患者本身的基线特征方面：对于高龄（≥65岁）患者、新辅助治疗前不可手术患者、淋巴结阳性患者，KATHERINE研究中T-DM1较曲妥珠单抗的3年IDFS率并无显著改善。而在DB05研究中，T-DXd 3年IDFS率均超过90%，较T-DM1显著提升约10%，实现了较大跨越[3，4]。
在治疗策略方面：KATHERINE时代双靶新辅助治疗使用率偏低，且T-DM1组未能显示出疗效改善。在DB05研究中，双靶新辅助治疗人群占比超过40%，T-DXd较T-DM1 3年IDFS率绝对值显著提升8.4%，为93.6%vs 85.2%。同时，DB05研究纳入了超过90%的同步或序贯辅助放疗者，同样展现了T-DXd联合放疗较T-DM1联合放疗更优趋势的3年IDFS率，绝对值提升了约10%[3，4]。
DB05研究IDFS亚组分析
总体而言，DB05研究中，更加“高危”的群体在获益幅度上较KATHERINE研究更为明显，尤特别适合高龄、新辅助前不可手术者、淋巴结阳性者。同时，治疗方式也对其获益有影响，双靶新辅助治疗后以及辅助阶段放疗人群的获益得到提升。
04
《肿瘤瞭望》：此次SABCS还公布了辅助放疗时机对T-DXd相关ILD无明显关系的相关数据，这将对T-DXd强化辅助治疗带来怎样的影响？如果联合或序贯使用放疗，临床实践中您认为应如何监测不良反应？
宋传贵教授：DB05研究数据显示，序贯或同步放疗人群中，T-DXd较T-DM1具有更好的IDFS。序贯放疗中T-DXd与T-DM1的3年IDFS率为93.8%vs 83.2%，绝对值提升10.6%，复发和死亡风险显著降低65%（HR 0.35，0.19-0.64），同步放疗者也有类似获益[4]。
DB05研究中，序贯或同步放疗对T-DXd相关ILD的发生率或严重程度无影响，无放疗叠加效应。因此临床医生在使用T-DXd时，若安排放疗，则具有时序上的灵活性，同步或序贯均可，从而很好地改善患者依从性[7]。
在同步或序贯放疗时，T-DXd相关ILD发生率为10.0%，≥3级ILD为1.2%，中位发病时间为123.5天，中位持续时间为74.0天。呼吸系统不良事件除了ILD外，放疗相关肺炎的发生率为31.4%，无≥3级不良事件，中位发病时间为124天，中位持续时间为11.6天。在T-DXd联合放疗期间，并未发生严重的放射性坏死事件，且整体呼吸系统相关不良事件多为1-2级，绝大多数患者通过早期检测和干预后均可恢复[7]。不过在临床实践中，我们需要注意ILD和放疗相关肺炎之间的甄别。
DB05研究ILD发生状况
在T-DXd联合放疗时，对于ILD及放疗相关肺炎，DB05研究提供了一套严谨可操作的管理方案，值得临床借鉴。在基线筛查时，所有患者在开始T-DXd治疗前，都应在基线进行低剂量、非增强胸部CT扫描，以排除已存在的ILD。治疗期间的主动监测非常重要，对于接受辅助放疗的患者，研究方案要求进行一系列CT监测：对于所有放疗者，在开始T-DXd治疗6周后（第3周期前）、之后每12周（第7和11周期前）、以及治疗结束后40天进行低剂量CT检查。此外，对于序贯放疗者，要求在放疗完成后及首次开始T-DXd治疗前额外进行一次胸部CT检查。需要注意的是，这套管理方案对检测手段也有一定要求，用于识别ILD和放射性肺炎的检查应采用低剂量、非对比CT，以确保在保证诊断效能的同时，最大程度减少患者的辐射暴露[7]。
DB05研究中ILD及放射性肺炎的CT监测
在DB05研究中，10.0%的患者会发生T-DXd相关ILD，需进行分级管理。发生1级ILD时，应中断T-DXd治疗，可考虑是否使用糖皮质激素干预，待完全缓解至0级后重新启动T-DXd治疗。若发生2级ILD，则需永久停用T-DXd并立即启动糖皮质激素治疗。
对于放射性肺炎的管理，则与ILD存在差异。1级放射性肺炎可继续维持T-DXd剂量与方案，无需调整；2级则需中断T-DXd治疗，直至患者恢复至基线水平或毒性等级降至≤1级，同时需根据影像学异常的部位和发生时间评估与放疗的关系；若发生3级及以上放射性肺炎，则要求患永久停用DB05研究的相关治疗方案。
DB05研究中ILD及放射性肺炎的分级管理
05
《肿瘤瞭望》：DB05研究将动摇HER2阳性乳腺癌中T-DM1强化辅助治疗的地位，您对未来新辅助后non-pCR患者的辅助治疗格局有怎样的期待？
宋传贵教授：KATHERINE研究开创了ADC强化辅助治疗的先河。此后，DB05研究提供了疗效更好的ADC，重塑了HER2阳性早期乳腺癌的整体治疗格局，具有里程碑式的意义。我对其在未来的主要期待包括以下内容：
在治疗标准的重塑方面，DB05研究取得了超过90%的3年IDFS率，意味着强化辅助治疗目标将从预防远处复发提升为追求更大治愈。期待T-DXd成为新辅助治疗后non-pCR患者新的、更高效的辅助治疗标准。同时，DB05研究显示的更高IDFS获益，意味着能将高危患者的复发风险降至前所未有的低水平。这是治疗范式的根本性转变，将从以往的曲妥珠单抗、T-DM1演变为作用机制更强、效力更高的ADC药物，以期为患者带来更好的疗效预期。
在DB05研究对“高危”人群的突出疗效获益基础上，对于临床中的“中危/低危”患者，我想DB05研究所带来的T-DXd强化治疗方案，将会有更大潜能推动此类患者最终实现治愈，值得进一步研究。
我们还见证了T-DXd对CNS转移风险的更优控制。DB05数据显示T-DXd组的CNS转移复发率在数值上低于T-DM1组，为2.1%vs 3.1%，具有降低脑转移的趋势。此前DESTINY-Breast12研究已在转移性乳腺癌中证实了T-DXd的治疗脑转移的效果[10]，我们有理由期待T-DXd能为早期HER2阳性乳腺癌患者发挥预防脑转移作用。相信未来的长期随访数据将最终证实这一点。
T-DXd在辅助阶段展现了强大疗效，甚至可能会“反哺”新辅助治疗策略。由此引发了新的问题，即对于明确需要T-DXd术后辅助治疗的极高危患者，是将以T-DXd为基础的升阶方案提升至新辅助治疗阶段以争取更多获益？还是在新辅助治疗阶段采用“降阶梯”的双靶治疗，再将最有效的药物留到辅助阶段进行“巩固”？我想，未来还需要数据、需要讨论、也需要共识，需要更好的研究予以验证。
总之，DB05研究开启了HER2阳性早期乳腺癌强化辅助治疗的“T-DXd时代”。未来的方向将是在此基础上，通过更精细的风险分层和生物标志物指导，通过更深入的排兵布阵研究，让每一位患者都能在最大获益和最小风险之间找到最佳平衡点，最终迈向治愈的目标。我们绝不仅仅满足于停留在“T-DXd时代”，未来将会有更多的ADC在此基础上开展更多研究，希望未来能为患者提供更多治疗选择。
参考文献
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宋传贵教授
复旦大学附属肿瘤医院福建医院（福建省肿瘤医院）
主任医师、教授、博士生导师
乳腺肿瘤学科带头人/乳腺肿瘤诊治中心执行主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会常委
福建省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员
中华医学会肿瘤分会乳腺肿瘤学组成员
CSCO乳腺癌专家委员会委员
京公网安备 11010502033352号