瞭望SABCS，联播快讯。第48届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）于2025年12月9日～12日在美国圣安东尼奥隆重举行，汇集了全球乳腺癌领域的前沿研究成果与临床实践洞见。为高效传递大会精华，本期“瞭望联播”特邀复旦大学附属肿瘤医院李俊杰教授作为现场联播专家，聚焦HER2阳性乳腺癌新辅助治疗领域，深入解读利用TILs与ctDNA等生物标志物实现更精准患者筛选与疗效预测的最新研究进展，从临床视角出发，剖析这些标志物的潜力、挑战与未来方向。
编者按：瞭望SABCS，联播快讯。第48届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）于2025年12月9日～12日在美国圣安东尼奥隆重举行，汇集了全球乳腺癌领域的前沿研究成果与临床实践洞见。为高效传递大会精华，本期“瞭望联播”特邀复旦大学附属肿瘤医院李俊杰教授作为现场联播专家，聚焦HER2阳性乳腺癌新辅助治疗领域，深入解读利用TILs与ctDNA等生物标志物实现更精准患者筛选与疗效预测的最新研究进展，从临床视角出发，剖析这些标志物的潜力、挑战与未来方向。
01
TILs预测HER2+新辅助疗效：有希望，但远未成熟
李俊杰教授：今天分享的第一个研究，是探讨肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）在HER2阳性新辅助治疗中的预测价值。当前HER2阳性新辅助治疗策略丰富，但其核心在于能否精准筛选出对治疗更敏感的患者，无论是升阶梯还是降阶梯治疗。该研究为此提供了重要线索。
ECOG-ACRIN-1181/CompassHER2 pCR研究采用TILs作为生物标志物进行分析。该研究设计本身很有特点：所有患者接受4周期THP（紫杉烷+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）新辅助治疗，达到pCR者继续HP辅助治疗，未达pCR者则考虑升阶梯治疗。
研究的关键在于探索哪些患者能在降阶梯治疗中同样获益。此前2025年ASCO会议已公布HER2Dx评分与pCR相关，本次则聚焦TILs。研究将TILs以10%为界分为两组进行分析（因≥60%的患者比例较低）。结果显示，在1300例可评估患者中，TILs≥10%的患者，无论激素受体状态如何，其pCR率均显著更高。
然而，从临床决策角度看，TILs的价值仍需审慎评估。多因素分析显示，TILs与pCR相关的OR值为1.52，其预测效能弱于ER状态（OR 3.5）和HER2 IHC 3+（OR 6.5），甚至不及HER2Dx评分（OR 2-3）。这说明TILs是一个相关的生物标志物，但预测强度有限，不太可能单独用来指导重大的治疗决策，单独应用可能不足以改变现有临床实践。
这项研究也暴露了TILs评估标准化的问题。不同研究采用的cut-off值、评估方法（人工或AI）及读片规范尚未统一，这影响了结果的普适性和临床转化。理想的生物标志物不仅应具有预后价值，更应具备预测价值，即能指导治疗策略的调整。
所以我的观点是：TILs是一个有潜力的生物标志物，但我们仍处于起步阶段。一个好的预测性标志物，不仅要告诉我们预后好坏，更要能指导我们采取不同的治疗策略。仅凭这项回顾性分析，还远不足以实现这一步。我们需要更长的随访数据、前瞻性的验证研究，以及真正标准化的检测流程。
研究简介
摘要号：GS1-04
紫杉烷、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗（THP）治疗I/I期HER2+乳腺癌的肿瘤浸润淋巴细胞（TILS）和病理完全缓解（pCR）：ECOG-ACRIN-1181/CompassHER2 pCR试验的次要结果
背景
TILs与HER2阳性乳腺癌病理完全缓解（pCR）及生存期的关联尚未明确，既往多项研究结果存在不一致。本研究对EA1181试验进行次要分析，评估基质TILs（sTILs）与pCR率的相关性。
方法
EA1181试验（NCT04266249）入组解剖学临床分期为II/III期的HER2阳性乳腺癌患者，术前接受4周期曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合12周紫杉醇或每3周一次多西他赛×4次（THP）治疗后进行手术。通过全切面苏木精-伊红（H&E）染色肿瘤活检切片评估sTILs密度。sTILs评分按方案作为连续变量（每10%增量）和分类变量（按Denkert等2018年标准以60%为界），同时采用三阴性乳腺癌常用的探索性30%截断值进行分析。使用Cox比例风险模型评估sTILs与pCR的关联，并调整可获得的基线因素。采用Fisher精确检验分析sTILs（按分类）与临床病理特征的相关性。
结果
在EA1181试验治疗的2141例HER2阳性乳腺癌患者中，1328例（62%）可获得H&E切片。sTILs评估人群与总体人群具有可比性。
总体pCR率为44.5%，HER2+/ER-亚组为64%，HER2+/ER+亚组为33%。sTILs分布为：623例（47%）<10%，297例（22%）10%-59%，408例（31%）≥60%，因此合并后两组（705例[53%]sTILs≥10%）。
单变量和多变量分析显示，sTILs增加（作为连续变量）与HER2+/ER+和HER2+/ER-亚组pCR率升高均相关（P<0.001）。sTILs作为分类变量（<10%vs≥10%）分析时，与全体患者（合并）及HER2+/ER+亚组pCR显著相关。
在探索性分析中，采用<30%vs≥30%截断值时，单变量分析显示HER2+/ER+疾病（P<0.001）和HER2+/ER-疾病（P=0.002）均与pCR相关；但多变量分析中，sTILs≥30%仅在HER2+/ER+疾病中保持pCR的显著预测价值。其他分子生物标志物、内在亚型和免疫特征的探索性分析将后续报告。
结论
sTILs与THP治疗后pCR相关，进一步支持免疫机制在HER2阳性乳腺癌中的重要作用，并提示其可能成为评估病理反应的可靠预测工具。基线sTILs或可为未来优化治疗的术前试验设计提供参考。EA1181试验中基线sTILs与无复发生存期的关联将在未来报告。
02
ctDNA动态清零：新辅助治疗中预测pCR的强力信号
李俊杰教授：第二个研究探讨了循环肿瘤DNA（ctDNA）在HER2阳性新辅助治疗中的预测作用。ctDNA是目前的热点，在晚期乳腺癌中已显示出预后和预测价值。那么，在HER2阳性早期新辅助治疗中，ctDNA表现如何？PHERGain研究探索了其在早期HER2阳性乳腺癌降阶梯治疗中的应用。
这个研究嵌套在著名的PHERGain试验中。PHERGain的设计非常精巧，它用PET-CT早期代谢反应来指导降阶梯：治疗有效（SUV下降≥40%）的患者继续用双靶（HP）免化疗方案，无效则加回化疗。最终，约40%的患者通过这种筛选成功豁免了化疗，且预后良好。这个转化研究的目的很明确：探寻ctDNA能否比影像学更早、更好地预测pCR。
结果非常有启发性：
1.基线ctDNA状态与pCR无关：这很合理。基线ctDNA阳性只反映肿瘤负荷大、预后可能差，但不代表对治疗不敏感。不能认为转移多的患者就一定更难达到pCR。
2.ctDNA的动态清除是关键：治疗过程中，从阳性转为阴性（即“清零”）与pCR强烈相关。在C3D1时间点，这种关联的P值已达0.003；到手术前时间点，关联更强（P<0.001）。特别是，所有术前ctDNA仍可检测到的患者，无一达到pCR。这是一个非常强的阴性预测信号。
3.技术已趋成熟：该研究使用的方法在基线时ctDNA检出率达到71%，在III期患者中高达93%，说明现有技术已能可靠地捕捉到早期患者的微小残留病灶。
这引出了一个更深层的问题：ctDNA的增量价值在哪里？如果患者术前影像学评估已经是完全缓解（cCR），临床上也高度怀疑pCR，那么此时ctDNA清零是“锦上添花”。但它的巨大潜力可能在于那些影像学评估不确定或有微小残留的患者。对于这部分患者，术前ctDNA状态可能提供一个更客观、更精准的疗效判断，甚至可能影响后续辅助治疗强度的决策。
总之，这是一个设计精良的前瞻性生物标志物研究。它不仅验证了ctDNA动态监测的预测能力，更为我们未来设计更精细化的个体化新辅助治疗策略提供了重要的思路和工具。
研究简介
摘要号：GS1-06
针对人类表皮生长因子受体2阳性（HER2+）早期乳腺癌（EBC）的循环肿瘤DNA（ctDNA）分析：PHERGain新辅助个体化治疗研究的转化性分析
背景
HER2靶向治疗显著改善了HER2阳性早期乳腺癌患者的预后，促使研究者探索不同的降阶梯治疗策略。ctDNA作为一种新兴工具，在早期乳腺癌中可用于风险分层和实时监测，为个体化治疗决策提供可能。PHERGain研究证实了采用FDG正电子发射断层扫描（PET）引导、pCR调整策略的可行性，该策略可使接受曲妥珠单抗和帕妥珠单抗（HP）双靶向新辅助治疗的I-IIIA期HER2阳性早期乳腺癌患者安全地省略化疗（CT）。这一PET和pCR引导的方法使37.9%的患者避免了化疗，且整体适应性治疗组的3年无浸润性疾病生存（iDFS）率达到94.8%。该子研究旨在评估一种不依赖肿瘤组织的表观基因组学ctDNA检测技术，用于微小残留病灶检测，以提升pCR和3年iDFS的预测效能，从而在PHERGain研究框架内为HER2阳性早期乳腺癌患者制定更精准的新辅助/辅助治疗策略。
方法
在356例随机分组患者中，A组（标准治疗）63例和B组（适应性治疗）267例接受了手术。PHERGuide子研究的主要目的是评估所有纳入患者中两个治疗周期后的ctDNA清除与pCR（ypT0/is ypN0）之间的相关性。次要目的包括分析ctDNA水平与患者预后的关联。血液样本分别在基线、新辅助治疗两个周期后及术前采集。共纳入351例患者的932份样本（336份基线样本、311份第二周期样本和285份术前样本），采用Guardant RevealTM进行分析。该检测是一种不依赖肿瘤组织的表观基因组学方法，可提供二元ctDNA检测结果及预估肿瘤分数。ctDNA清除定义为基线可检测到ctDNA但后续时间点转为不可检测。分类变量采用逻辑回归模型分析，生存结果通过Cox比例风险回归评估。
结果
在932份样本中，801份符合本子研究分析条件（A组161份，B组640份）。在288份可分析的基线样本中，204份（71%）检测到ctDNA。检出率与疾病分期显著相关：I期33%（9/27）、II期73%（154/217）、III期93%（41/44）（P<0.001）。在基线可检测到ctDNA的患者中，126/167（75.4%）和124/149（83.2%）分别在两个治疗周期后及术前实现ctDNA清除。两个治疗周期后（P=0.003）及术前时间点（P<0.001）的ctDNA清除与达到pCR显著相关。基线ctDNA状态与pCR无显著相关性（P=0.583）。所有术前可检测到ctDNA的患者（n=25）均未达到pCR。基线ctDNA阳性与较差的3年iDFS相关（92.5%vs.100%，HR 0.20；95%CI 0.02-0.98；P=0.046）。
结论
这些发现表明，在接受新辅助HER2靶向治疗的HER2阳性期乳腺癌患者中，ctDNA清除与pCR存在显著相关性。此外，基线可检测到ctDNA提示3年预后较差。需进一步开展前瞻性研究验证该结果。
小结
两项研究共同揭示了HER2阳性乳腺癌新辅助治疗迈向精准化的重要探索。TILs分析证实其与病理完全缓解（pCR）存在相关性，但预测效能有限，且其评估标准化仍是当前临床应用的主要瓶颈。相比之下，ctDNA动态监测展现了更强的临床转化潜力，其治疗过程中的“清零”是预测pCR的强力信号，为疗效的实时评估和后续治疗决策提供了分子层面的客观依据。未来，需要推动TILs评估的标准化与前瞻性验证，同时深化ctDNA在治疗决策中的整合应用，并结合多组学与人工智能，最终实现真正个体化的新辅助治疗策略。
李俊杰教授
复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科主任医师、副教授，医学博士，硕导
乳腺外科行政副主任，浦东病区主任，科室教学秘书
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年专家
中华医学会乳腺肿瘤学组青年专家
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会常委及秘书长
中国抗癌协会国际医疗交流委员会常委
中国抗癌协会乳腺肿瘤整合康复委员会常委
北京癌症防治学会乳腺青委副主任委员
中华乳腺病杂志中青年编委
2008年毕业于复旦大学临床医学七年制专业，至美国麻省总院癌症中心进行乳腺癌临床专科进修学习，专注于乳腺癌的临床和基础研究，参与并设计多项国际、国内多中心临床试验，在Annals of Oncology，Cancer Cell，JCO，Cancer Communications，JNCCN，IJS等权威杂志发表SCl论文20余篇
主持国自然面上项目一项，复旦大学青年临床科学家培养计划
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