编者按：“脑转移”对乳腺癌患者而言如同“死神的召唤”，对临床医生而言则是难以逾越的治疗障碍。除了技术手段不断精进的局部治疗以外，近年来新型靶向和抗体偶联药物（ADC）在乳腺癌脑转移患者中展现了巨大的应用潜力，尤以德曲妥珠单抗（Trastuzumab deruxtecan，T-DXd）积累的循证医学证据最为丰富，涵盖了临床试验到真实世界，不同分子亚型、不同脑转移模式和疾病状态的患者。在近日举行的2025年SABCS大会上，有多项研究聚焦于新型ADC治疗脑转移乳腺癌领域。《肿瘤瞭望》特邀南方医科大学南方医院李荣教授总结和点评如下。

 

 

乳腺癌是发生脑转移最为常见的实体瘤之一，仅次于肺癌，总体的脑转移（包括脑实质和软脑膜转移等）发生率可达20%～35%，其中，约一半的晚期HER2+乳腺癌和近三分之一的晚期三阴性乳腺癌（TNBC）可发生脑转移，晚期HR+乳腺癌的发生率也可达15%^[1-2]。由于肿瘤的破坏和占位效应，脑转移患者可表现出进行性头痛、癫痫、认知障碍等，预后和生活质量极差。其中，乳腺癌脑转移患者中位总生存时间（mOS）在不同亚型中也有所不同，HR+/HER2+乳腺癌为16~19个月，HR-/HER2+乳腺癌为11~13个月，HR+/HER2-乳腺癌为7~9个月，TNBC不足5个月^[3]。在血脑屏障（BBB）的限制下，传统的化疗和大分子药物难以聚集到脑转移病灶，手术、放疗等局部治疗仍是脑转移患者的主要治疗手段，但局部治疗存在手术创伤大、全脑放疗认知损伤等局限。因此，亟需为患者寻找新的，能够兼具生存和生活质量获益的新型治疗策略。

 

近年来，小分子TKI和新型ADC在乳腺癌脑转移领域展现了积极的应用潜力，并逐渐影响临床实践。尤其以T-DXd为代表的新型ADC取得了令人惊喜的全身治疗效果。一方面由于脑转移患者BBB被通过性更高的血－肿瘤屏障（BTB）所取代^[4]，另一方面则由于高药物抗体比（DAR）和“旁观者效应”使局部载药浓度大大增加，T-DXd不断拓展了抗HER2治疗边界，并且对脑转移患者显示了非常高效的颅内外控制效果。DB系列研究已经将T-DXd的应用人群从HER2+拓展到HER2低表达（IHC 1+，IHC 2+/ISH-）、超低表达（膜微弱染色的IHC 0）患者，从HER2+的后线治疗到一线治疗以及早期辅助治疗，均积累了丰富的3期临床试验证据。

 

值得一提的是，下面多项关键研究中纳入了基线脑转移的患者，显示了与总体人群一致的治疗获益；尤为令人关注的是，较大样本的3b/4期DB-12研究^[5]纳入了活动性和稳定性脑转移的HER2+乳腺癌患者，T-DXd治疗脑转移队列患者的中位PFS长达17.3个月，12个月PFS率为61.6%，12个月CNS-PFS率为58.9%；CNS-ORR高达71.7%，其中初治患者的CNS-ORR高达82.6%。本次SABCS大会有多项研究聚焦于新型ADC治疗乳腺癌脑转移，取得了令人振奋的研究结果。

 

 

尽管HR+乳腺癌是预后相对较好的亚型，且脑转移率低于HER2+和TNBC，但传统内分泌治疗和CDK4/6i并不能增加脑转移治疗获益。那么，HR状态对T-DXd治疗脑转移乳腺癌患者是否有影响？2025年SABCS大会报道了DB-12研究的一项事后分析^[6]显示：T-DXd治疗HR+和HR-脑转移患者的ORR分别为81%和54%，CNS-ORR分别为56%和42%；1年PFS率分别为64.2%和50.8%，1年CNS-PFS分别为60.1%和56.8%；1年OS率分别为89.0%和92.4%。此外，HR+和HR-患者使用T-DXd治疗的安全性并无显著差异。DB-12的这项事后分析表明，T-DXd治疗HER2+脑转移患者的疗效不受HR状态影响，均表现一致的疗效提升。期待未来有更多T-DXd应用于HR+且HER2-或HER2低/超低表达脑转移患者的研究探索，可为HR+脑转移患者带来更多治疗突破。

 

△DB-12研究：不同HR状态脑转移患者的肿瘤缓解和PFS/CNS-PFS

 

DB-12研究作为上市后的大样本3b/4期临床试验，验证了T-DXd在活动性/稳定性脑转移和非脑转移患者中的积极疗效和安全性，此次SABCS大会报道的回顾性研究，也提供了一致的真实世界证据。一项来自美国的真实世界研究^[7]共纳入300例晚期HER2+乳腺癌患者，其中95例为脑转移（68例活动性或27例稳定性），有高达76.7%的患者中位既往治疗线数≥3；研究结果显示T-DXd在脑转移和非脑转移（12.1 vs 13.5个月，P=0.2483）、活动性脑转移和稳定性脑转移（12.1 vs 10.6个月，P=0.4140）的rwPFS具有一致的治疗获益。这些研究验证了T-DXd能够对非脑转移和脑转移（包括活动性和稳定性脑转移）HER2+乳腺癌“一网打尽”，产生积极的颅内和颅外缩瘤和控制效果。

 

△美国真实世界研究：T-DXd用于脑转移和非脑转移的rwTTF和rwPFS

 

图卡替尼作为小分子TKI，是NCCN和ESMO等国际指南推荐的HER2+乳腺癌脑转移的治疗标准之一。一项来自美国的多中心回顾性研究^[8]，纳入了255例接受T-DXd（138例，54%）或图卡替尼（117例，46%）二线治疗的HER2+乳腺癌脑转移患者。研究结果显示，T-DXd组患者的中位至下一线治疗时间（TTNT）相较于图卡替尼组显著延长6个月（17 vs 11个月，对数秩检验P=0.006），调整人口统计学和临床协变量后，T-DXd组患者后续治疗需求的可能性相较于图卡替尼组显著降低48%（HR 0.52，95%CI：0.37-0.74；P＜0.001）。该研究在真实世界中将T-DXd与小分子TKI图卡替尼进行直接对比，显示T-DXd的TTNT疗效优于图卡替尼方案，未来值得进一步开展前瞻性研究，支持T-DXd作为HER2+乳腺癌脑转移的优选方案。

 

△美国真实世界研究：T-DXd对比图卡替尼治疗HER2+脑转移乳腺癌的TTD差异

 

 

T-DXd通过3期DB-04、DB-06研究拓展了抗HER2治疗的边界，为HER2低/超低表达的晚期乳腺癌患者增加了治疗选择，并且前移至未经化疗的前线治疗人群。本次SABCS大会报道的日本HALLOW研究^[9]，是一项前瞻性真实世界研究，计划入组600例化疗经治的脑转移或非脑转移HER2低表达晚期乳腺癌（其中HR-队列200例，HR+队列400例），以观察T-DXd的真实世界疗效和安全性。

 

△日本HALLOW研究设计

 

此次报道了33例活动性脑转移患者（25例HR+/HER2-Low，8例HR-/HER2-Low）的数据，估计的ORR为18.2%（HR-队列0.0%，HR+队列24%），中位rwPFS为6.7个月，6个月PFS率59.0%（HR-队列46.6%，HR+队列85.7%），6个月OS率为77.1%（HR-队列80.0%，HR+队列77.3%）。颅内ORR（IC-ORR）为6.3%（HR-队列12.5%，HR+队列4.2%），中位颅内PFS（IC-PFS）为8.0个月，6个月PFS率57.6%（HR-队列71.4%，HR+队列46.8%）。治疗相关的≥3级不良事件发生率为26.2%，其中观察到2例（4.8%）≥1级的肺间质病变（ILD）。该真实世界研究在DB-04研究基础上，补充了T-DXd用于活动性脑转移HER2低表达乳腺癌患者的数据，结果显示了积极的抗肿瘤活性，且ILD发生率低于临床试验报道数据。

 

△HALLOW研究：T-DXd治疗HER2低表达脑转移乳腺癌的OS和rwPFS/IC-PFS

 

另一项来自美国IntegraConnect电子数据库的真实世界研究^[10]，收集了接受T-DXd治疗的374例HER2+和512例HER2低表达晚期乳腺癌患者数据，其中分别有94例和80例为脑转移患者。研究结果显示，HER2+脑转移患者的至治疗停药或死亡时间（TTD）、TTNT和OS分别为9.2个月、14.1个月和14.1个月；HER2低表达脑转移患者的TTD、TTNT和OS分别为3.0个月、5.8个月和10.2个月，展现了T-DXd治疗HER2阳性和低表达脑转移患者的积极抗肿瘤活性。

 

 

T-DXd作为新型HER2 ADC，在乳腺癌脑转移治疗中积累了丰富的循证医学证据，针对不同分子亚型、不同脑转移类型的乳腺癌均有积极的全身疗效和安全性。除此以外，不同靶点的新型ADC在乳腺癌脑转移治疗中也展现了积极的应用前景。在Trop2 ADC方面，一项来自中国的真实世界研究[11]，分析了58例接受SG治疗的HER2-脑转移乳腺癌患者，ORR为34.5%，中位rwPFS和rwOS分别为4.41个月和16.32个月。另一项在美国开展的多中心2期DATO-Base研究^[12]，报道了10例接受Dato-DXd治疗的软脑膜转移乳腺癌患者，取得了34.5%的ORR，中位rwPFS和中位rwOS分别为4.41个月和16.32个月。

 

Patritumab Deruxtecan（HER3-DXd）是一种靶向HER3的ADC，既往报道的2期TUXEDO-3研究队列1显示对脑转移乳腺癌的积极活性。本次SABCS大会报道了该研究的一项亚组分析^[13]，在10例经过T-DXd治疗的HER2+脑转移（9例活动性脑转移，1例软脑膜转移）患者中，IC-PFS为6.3个月，颅外PFS为11.3个月，中位OS为8.1个月。

 

△2025年SABCS大会报道T-DXd治疗HER2+或HER2低表达乳腺癌脑转移的研究（非头对头比较，请谨慎解读）

李荣教授：T-DXd是新型ADC的代表性药物，具有高药物抗体比（DAR 8）、载荷活性强且不易交叉耐药、连接子可裂解、抗肿瘤旁观者效应等多重药物机制优势，使其在乳腺癌领域带来了一系列新的治疗变革。在HER2+乳腺癌领域，从DB-03树立二线治疗新标准，到DB-09研究全球首次成功挑战标准一线治疗THP方案，再到DB-05和DB-11研究，再次提升早期（新）辅助治疗获益的“天花板”；在传统HER2-乳腺癌领域，DB-04研究率先拓展了HER2低表达的治疗获益，而DB-06研究进一步前移至化疗初治患者且扩展治疗到HER2超低表达人群。

 

在DB系列研究中，大多纳入了部分基线稳定性脑转移的患者，均显示T-DXd有积极的抗肿瘤活性，如DB-03研究中T-DXd相较于T-DM1改善HER2+脑转移患者的PFS（15.0个月vs.3.0个月），提高ORR（67.4%vs.20.5%）和IC-ORR（28.6%vs 2.9%）^[14]。DB-12则是一项较大规模的上市后3b/4期，其脑转移队列患者包含了稳定性和活动性，ADC初治和经治等不同人群，既往报道显示出T-DXd积极的颅内外抗肿瘤活性，此次SABCS大会报道的事后分析结果显示不同HR状态均有一致的治疗获益。这些研究为晚期HER2+脑转移乳腺癌二线及后线治疗的患者提供坚实的循证医学证据；而2025年报道的一线治疗DB-09研究，纳入患者中也有约6%为脑转移，结果显示T-DXd联合帕妥珠单抗的中位PFS超过THP三倍多（31.8 vs 9.5个月）HR仅为0.30^[15]，为HER2+脑转移患者提供了更早干预的选择。随着DB-05等早期治疗研究再次取得突破性进展，T-DXd辅助治疗能够显著降低non-pCR患者的复发风险（3年IDF率：92.4%vs 83.7%，HR 0.47，P＜0.0001），DB05研究显示了积极的CNS转移预防疗效，脑转移无病间隔相较于T-DM1组有所延长（BMFI：97.6%vs 95.8%，HR 0.64），期待未来随着数据成熟度增加，可以进一步证实其关于早期预防脑转移的探索性分析，T-DXd的早期应用有可能成为预防HER2+脑转移的重要治疗手段。

 

本次SABCS大会有多项真实世界研究进一步验证了T-DXd治疗乳腺癌脑转移的疗效和安全性，尤为值得关注的亮点是，美国的多中心真实世界研究显示，相较于当前欧美国家较为常用的HER2+脑转移乳腺癌标准治疗——小分子TKI图卡替尼，T-DXd展现了更优的TTNT。我们也期待未来能够开展T-DXd对比国内常用小分子TKI吡咯替尼的临床研究，从而为HER2+脑转移乳腺癌患者的药物治疗优化提供参考。

 

对于传统定义的HER2阴性乳腺癌，T-DXd已经通过DB-04、DB-06研究拓展了HR2低表达和超低表达人群的应用，已报道DB-04研究入组了32例基线稳定性脑转移患者（T-DXd组24例，TPC组8例），该亚组分析显示T-DXd治疗HER2低表达脑转移患者的PFS获益（8.1 vs.4.8个月，HR 0.71）^[16]，而本次SABCS报道的HALLOW研究进一步补充了活动性脑转移的探索结果，同样显示了真实世界中T-DXd具有一致的疗效和安全性。除此以外，SG、Dato-DXd等Trop2 ADC在HER2-脑转移乳腺癌中也显示了积极的活性。2期TUXEDO-3研究的这项亚组分析则为T-DXd与其他新型ADC的排兵布阵提供了一定的参考，对于T-DXd经治的脑转移患者，选择其他靶点和载荷的新型ADC是一种可行的策略。

 

总之，从大型临床试验到真实世界研究，T-DXd正逐渐形成“后线控制→一线优选→辅助预防”的脑转移全程管理证据链，在不同分子亚型、不同脑转移模式的乳腺癌患者中，均展现了积极的全身治疗效果和安全性。期待未来能够进一步探索T-DXd与局部治疗、免疫治疗等的联合应用策略，以提高脑转移的防治效果。在精准治疗时代，基于生物标志物的个体化治疗也将大放异彩，例如本次SABCS大会报道的DEBBRAH研究显示血浆ctDNA和脑脊液ctDNA能够分别预测脑膜转移患者颅外和颅内疾病的进展预后^[17]。未来可结合此类液体活检技术，指导脑转移患者的治疗选择，探索更加个体化的精准治疗策略。

 

参考文献

 

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[8]V.Gorantla，et al.Real-World Time to Next Treatment in HER2+Breast Cancer Patients With Brain Metastases:Trastuzumab Deruxtecan vs.Tucatinib-Based Therapy as Second-Line Treatment.SABCS 2025;PS5-01-12

 

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[12]Paolo Tarantino，et al.Intracranial Activity of Datopotamab Deruxtecan(Dato-DXd)for Patients with HER2-negative Breast Cancer and Leptomeningeal Disease(LMD):Results from Cohort C of the DATO-Base Phase 2 Trial.SABCS 2025;PS1-09-20

 

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[15]Sara M.Tolaney，Zefei Jiang，Qingyuan Zhang，et al.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)+pertuzumab(P)vs taxane+trastuzumab+pertuzumab(THP)for first-line(1L)treatment of patients(pts)with human epidermal growth factor receptor 2–positive(HER2+)advanced/metastatic breast cancer(a/mBC):Interim results from DESTINY-Breast09.2025 ASCO LBA1008.

 

[16]Trastuzumab Deruxtecan vs Treatmentof Physician’s Choice in Patients With HER2-Low Unresectable and/or Metastatic Breast Cancer:SubgroupAnalvses From DESTINY-Breast04.2022 SABCS.Abstract P1-11-01.

 

[17]Sandhya Mehta，et al.Real-world Clinical Outcomes of Trastuzumab Deruxtecan Among HER2+Metastatic Breast Cancer Patients with and without Brain Metastases:Data from U.S.Community Oncology Practices.SABCS 2025;PS2-04-27

 

李荣教授

南方医科大学南方医院肿瘤科主任医师，硕士生导师

中国抗癌协会青年理事会理事；中国抗癌协会肿瘤标志委员会常务委员；中国医促会肿瘤姑息治疗大会与人文关怀专业委员会常委；中国临床肿瘤学会（CSCO)青年专家委员会委员；CSCO乳腺癌专家委员会委员；中国研究型医院学会乳腺癌专委会委员；广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会副主任委员；广东省精准医学会头颈肿瘤分会常委；广东省医学会肿瘤学分会委员；广东省抗癌协会化疗专委会委员；广东省药学会乳腺科用药专家委员会常委委员；广东省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会青年委员。

主持国家自然科学基金、教育部高等学科博士学科点专项科研基金、博士后科学基金、广东省自然科学基金等10项课题。副主编专著3部，参与编写专著3部。