当前，晚期肾细胞癌（RCC）治疗已从靶向单药迈入靶免联合新时代，并逐步向局部与全身治疗深度融合的方向演进。在此过程中，IMDC风险分层是实现“分层而治”的基石，RENOTORCH等关键研究也为中国患者提供了高级别的循证支持，推动治疗策略走向精准化。然而，伴随治疗选择的丰富，不良反应的系统管理、局部治疗的合理整合以及规范化诊疗的落地实施，仍是临床面临的核心挑战。为此，《肿瘤瞭望》特邀北京大学第一医院虞巍教授、马茗微教授，结合前沿进展与实践经验，对上述议题展开深度探讨，以期为临床实践提供指引。
编者按：当前，晚期肾细胞癌（RCC）治疗已从靶向单药迈入靶免联合新时代，并逐步向局部与全身治疗深度融合的方向演进。在此过程中，IMDC风险分层是实现“分层而治”的基石，RENOTORCH等关键研究也为中国患者提供了高级别的循证支持，推动治疗策略走向精准化。然而，伴随治疗选择的丰富，不良反应的系统管理、局部治疗的合理整合以及规范化诊疗的落地实施，仍是临床面临的核心挑战。为此，《肿瘤瞭望》特邀北京大学第一医院虞巍教授、马茗微教授，结合前沿进展与实践经验，对上述议题展开深度探讨，以期为临床实践提供指引。
《肿瘤瞭望》：请您结合临床实践经验，谈谈IMDC分层在晚期肾细胞癌（RCC）临床实践中如何具体指导治疗选择？在推进更精准的个体化治疗过程中，目前仍面临哪些关键挑战？
虞巍教授：众所周知，肾细胞癌（RCC）是泌尿系统常见的恶性肿瘤，其中约70-80%为肾透明细胞癌（ccRCC）。目前，RCC的预后因分期及危险分层而异：随着筛查普及，早期RCC患者预后良好，但仍有约30%的患者初诊时已属晚期，且术后约20–30%会出现转移性复发[1]，晚期/转移性RCC的5年生存率仅约12%[2]，因此探索更有效的系统性治疗策略是当前临床的核心课题。
晚期/复发转移性RCC既往主要依赖靶向药物治疗，这源于其独特的生物学机制。研究证实ccRCC在发生早期常出现VHL肿瘤抑制基因突变或失活，导致缺氧诱导因子（HIFs）异常累积，进而激活以血管内皮生长因子（VEGF）通路为核心的促血管生成信号[1]。因此，抑制肿瘤血管生成是控制疾病进展的关键策略。血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TKI，如阿昔替尼）通过阻断VEGF信号，能有效抑制血管生成与肿瘤进展。临床实践也表明，舒尼替尼、阿昔替尼等靶向药物可帮助患者缩小肿瘤、延缓疾病进展并延长生存期。
然而，靶向单药治疗时代的中位无进展生存期（mPFS）仅约10个月，疗效仍有提升空间。从分子机制看，肾癌不仅是血管生成活跃的肿瘤，也具有显著的免疫炎症特征。靶向药物在抑制血管生成的同时，还能调节肿瘤免疫微环境，如减少髓源性抑制细胞（MDSC）、调节性T细胞（Treg）等免疫抑制细胞浸润，从而增强机体抗肿瘤免疫。与此同时，免疫检查点抑制剂（如特瑞普利单抗）通过阻断PD-1/PD-L1通路，可恢复T细胞的免疫功能。两者联合可协同增效，有助于克服免疫逃逸，有望实现更长生存[3]。
近年来，随着循证证据积累，晚期RCC已进入基于国际转移性肾细胞癌数据库（IMDC）风险分层的精准治疗时代。其危险因素包括：卡氏功能状态评分＜80分、诊断至系统性治疗间隔＜1年、贫血、高钙血症、中性粒细胞增多和血小板增多。符合一项计1分，0分为低危，1–2分为中危，≥3分为高危[4]。该分层指导不同风险患者采取差异化治疗策略，从而优化疗效与预后。
对于低危患者，靶向单药仍是基础推荐，I级推荐包括舒尼替尼（1A）、培唑帕尼（1A）和索拉非尼（2A）[5]。但若低危患者合并肉瘤样分化、高肿瘤负荷或肝/骨/脑转移等不良特征，则需考虑升级为靶免联合等更积极策略[4]。
对于中危和高危患者，相关研究表明，在强化联合治疗时代，无论是靶免联合还是双免疫联合，其疗效数据均优于靶向单药，尤其是在免疫治疗的加持下，患者有望实现长期生存的目标。其中，靶免联合方案已成为这类患者的一线标准治疗。基于RENOTORCH研究的突破性成果，我国首个获批的靶免联合方案——第二代VEGFR-TKI阿昔替尼联合特瑞普利单抗策略显著延长患者的PFS，使得晚期RCC治疗逐渐向慢病化管理模式转变。
在这一过程中，强化影像学评估与不良反应管理至关重要。这对医患双方提出更高要求：我们不仅需关注抗肿瘤疗效，还应重视患者教育、治疗依从性，并推动医生、患者及家属三方协作，从而为患者提供更优的治疗与更好的生活质量。
《肿瘤瞭望》：RENOTORCH研究为国内晚期肾癌患者首次提供了靶免联合的高级别循证证据，阿昔替尼联合特瑞普利单抗方案已成为国内首个获批的靶免联合方案。您如何评价该方案在晚期肾癌精准治疗中的临床价值？您对其未来发展趋势有何看法？
虞巍教授：对于晚期/转移性RCC而言，靶向单药在过去二十年间一直是国内外指南推荐的一线标准治疗。然而，随着靶免联合治疗在国际上的迅速发展，我国此前却一直缺乏高水平循证医学证据，来证实该策略能为中国患者带来更优的肿瘤控制。
在这一背景下，RENOTORCH研究作为首个专门针对中国晚期肾癌患者开展的III期临床试验，提供了关键的高级别循证证据，并取得突破性成果。基于该研究，阿昔替尼联合特瑞普利单抗方案成功获批，成为国内首个用于中、高危晚期RCC患者的靶免联合治疗方案，具有里程碑意义[6]。
RENOTORCH研究结果显示，经过中位14.6个月的随访，在中、高危晚期RCC患者中，特瑞普利单抗联合阿昔替尼相比舒尼替尼单药，显著延长了mPFS，从9.8个月提升至18.0个月（HR=0.65，P=0.0028），疾病进展或死亡风险降低35%。在中位总生存期（OS）方面亦观察到明显的获益趋势，死亡风险降低39%（HR=0.61）。此外，联合治疗组的客观缓解率（ORR）也显著优于对照组（IRC评估ORR：56.7%vs.30.8%，P<0.0001）。安全性方面，两组3级及以上治疗相关不良事件发生率相近（61.5%vs.58.6%），联合组因不良事件停药率较低（14.4%），整体安全性可控，未出现新的安全信号。值得强调的是，阿昔替尼因其对VEGFR的高选择性、脱靶效应少及药代动力学特性良好，成为与免疫联合的理想选择。
基于RENOTORCH研究的突破性成果，该联合方案已在《CSCO肾癌诊疗指南（2025版）》中获得中高危患者一线治疗的I级推荐并位列首位[5]，且被纳入国家医保目录[8]。这标志着我国晚期肾癌治疗正式迈入靶免联合时代，显著提升了治疗的可及性与可负担性。
因此，阿昔替尼联合特瑞普利单抗方案凭借其协同机制、显著的临床获益和可控的安全性，已成为中国晚期肾癌一线治疗的重要选择。该方案为中国患者提供了符合国情且可及性高的一线靶免联合治疗策略，有望使更多患者获益。
《肿瘤瞭望》：靶免联合治疗在提升疗效的同时，其不良反应谱也更为复杂。面对两类药物不良反应谱的重叠与差异，在临床实践中应如何对其进行系统化管理？
虞巍教授：在晚期RCC，尤其是中、高危患者中，靶免联合已成为一线标准治疗方案，它在显著提升疗效的同时，也带来了更为复杂且部分重叠的不良反应谱。实现安全、有效的管理，关键在于系统化的全程策略。我们的实践核心可总结为：全程监控、预防为主、分级处理、多学科协作。
首先，治疗前全面评估与充分教育是安全基石。在启动治疗前，我们首先需系统评估患者是否存在可能加重不良反应的合并症，如心血管疾病或自身免疫病史，并进行全面的基线检查，包括ECOG评分、血常规等。同时，必须对患者及家属进行充分的知情教育，让他们了解可能出现的不良反应（如高血压、腹泻、免疫性肺炎等）、发生规律、自我监测方法以及紧急报告途径，建立合理的心理预期[9，10]。
其次，治疗中需主动监测、精准鉴别与分级干预。我们强调不能“放羊式”管理，而应建立规律的监测周期，尤其在治疗初期（如前4个月）增加随访频率，定期进行症状询问、体格检查及实验室监测。影像学评估通常每6-16周进行一次，以评价疗效。
管理中的重点与难点在于鉴别不良反应的来源。通常，靶向药物（如TKI）相关不良事件（如高血压、腹泻、手足皮肤反应）多在治疗早期（前1-2个月）出现，具有剂量依赖性，管理核心是根据CTCAE分级进行剂量调整。例如，阿昔替尼可采用“剂量滴定”策略，可在保障疗效的前提下，通过逐步调整给药剂量，更精准地平衡药物疗效与安全性——既能减少治疗早期因高剂量带来的不良事件发生风险，又能避免盲目减量导致的疗效不足，提升患者的治疗耐受性与长期用药依从性。
免疫相关不良事件（irAE）则常延迟发生（中位2-16周），可能累及任何器官，处理重点在于积极对症支持[3，9]。根据分级，1级可观察继续，2级需暂停免疫治疗并口服激素。需要强调的是，若出现3级及以上不良事件，无论其来源于靶向或免疫药物，通常都需要暂停用药，待症状缓解至1级或以下后再考虑重启治疗[9、10、11]。
第三，复杂情况需依托多学科团队（MDT）协作。当遇到难以判断或严重的irAE（如心肌炎、重症肌无力、肺炎）时，必须及时启动MDT，邀请心内科、内分泌科、呼吸科等相关专科共同制定管理方案。这也是我们中心团队非常擅长的领域，能为患者安全提供有力保障[9，12]。
第四，治疗后需长期随访并谨慎决策重启治疗。治疗结束或中断后，仍需关注迟发性后遗症。若因不良反应暂停治疗，重启前必须确保不良反应已完全缓解或控制至1级以下，并经过多学科团队对风险获益的充分评估，方可考虑从低剂量重新开始[9，12]。
总之，对靶免联合治疗不良反应的系统化管理，是通过治疗前精准预防、治疗中主动监测与分级干预、治疗后持续关注与多学科协作，在保障患者安全的前提下，最大限度地维持治疗持续性，从而使患者获得最佳生存获益。
《肿瘤瞭望》：基于目前晚期肾细胞癌的治疗格局，您认为应从哪些关键环节着手，以建立并推广适合中国患者的晚期肾癌规范化诊疗路径？
虞巍教授：推动晚期RCC规范化诊疗的真正落地，建立并推广适合中国患者的诊疗路径，应重点从以下几个关键环节着手：
首先，建立MDT团队是规范化、全程化管理晚期肾癌的核心，这为制定合理的综合治疗策略奠定了基础。
其次，诊疗决策必须严格遵循高级别循证医学证据。目前已有明确共识：对中高危患者，靶免联合治疗可显著延长生存期；对低危患者，靶向单药仍是合理选择。但若低危患者合并肉瘤样分化、高肿瘤负荷或肝/骨/脑转移等不良特征，则需考虑升级为靶免联合治疗等更积极的策略。需要强调的是，这些策略在实施中需结合患者的具体身体状况、药物可及性及不良反应管理能力，切忌“一刀切”。
尽管随着循证证据的不断积累与不良反应管理能力的提升，联合治疗的应用将日益广泛。但治疗过程中仍需贯彻“因人而治”原则，根据患者的肿瘤生物学特征、治疗反应及身体耐受情况，进行动态策略调整。具体而言，在MDT框架下，若患者经靶免联合治疗后达到疾病稳定但未完全缓解，联合局部放疗可能有助于进一步提升疗效；反之，若出现广泛进展，则应及时更换系统治疗方案。在二线药物可及性有限的情况下，针对寡进展病灶采用局部放疗，也是符合我国临床实践的重要选择。
因此，密切关注患者的肿瘤生物学特点、整体身体状况及不良反应管理能力，是实现“分层而治”与个体化精准治疗的关键所在。
《肿瘤瞭望》：对于系统治疗后寡进展或初始寡转移的患者，立体定向放疗等局部治疗的价值日益凸显。请您分享下您如何看待局部治疗与全身治疗的协同作用？在晚期肾癌临床实践中，哪些场景下局部治疗尤为重要？
马茗微教授：随着国际大型随机对照试验（RCT）及我国牵头的RENOTORCH研究结果相继发表，靶免联合治疗已在国内外被广泛确立为中、高危晚期RCC的一线标准治疗方案。尽管如此，其疗效仍有进一步提升的空间，当前靶免联合策略的mPFS约为18-20个月[13]。
在此背景下，将局部治疗整合到系统治疗整体策略中，具备理论与临床实践的双重依据。从机制上看，靶免联合与放疗可能产生“1+1+1>3”的协同效应：
靶向药物与放疗的协同：靶向药物主要抑制肿瘤血管生成，而立体定向大分割放疗（单次剂量≥8 Gy）可直接损伤肿瘤血管内皮，两者联用可增强抗血管作用。此外，部分导致放射抵抗的肿瘤信号通路，其关键靶点往往也是靶向药物的作用位点，因此靶向治疗还可能增强肿瘤对放疗的敏感性。
放疗与免疫治疗的协同：放疗可诱导免疫原性细胞死亡，释放肿瘤抗原，从而激活全身抗肿瘤免疫反应，与免疫检查点抑制剂联合可进一步激发“远隔效应”。
放疗模式的创新：除了常规的立体定向消融放疗（SABR），我们团队还探索了空间高低剂量分割等新型放疗模式。基础研究表明，该模式能更有效地激活并促进新生CD8+T细胞的生成，增强其抗肿瘤杀伤能力
从临床实践来看，已有较多研究证实靶向或免疫治疗联合放疗可带来积极疗效。而在靶免联合基础上进一步联合放疗的三联模式，目前国际数据仍较有限。我们团队正在积累相关病例，初步结果显示，加入放疗后患者的PFS和OS均呈现进一步延长趋势。
需要强调的是，局部治疗在肾癌中的应用场景并不局限于初诊寡转移患者，还包括以下多种情况：
广泛转移患者经靶免治疗后残留的耐药病灶：对于系统治疗后仍具有高代谢活性的耐药灶，局部放疗可延长靶免治疗的获益时间。
靶免治疗期间出现寡进展：若因局部进展而盲目换药，可能缩短有效系统治疗的使用时间。对此类进展病灶进行放疗，有助于延长一线治疗方案的获益周期。
经过严格筛选的寡转移低危患者：国际上有小样本研究提示，对此类患者先行全覆盖放疗，待进展后再启动系统治疗，可获得较长的无进展生存期（如28个月左右），但这需要严格的入组标准。
无法手术切除的原发灶：对于因合并症、身体状况或患者意愿无法接受手术的患者，对肾脏原发灶进行根治性放疗在国际指南中已有推荐，可实现长期的局部控制（5年局部控制率接近100%）。
术后辅助/巩固治疗：对于术后存在高危因素（如非透明细胞癌类型、淋巴结转移、高分级、显著坏死等）的患者，在术后免疫治疗基础上联合局部放疗，可能进一步降低局部复发或淋巴结转移风险。
综上，放疗在RCC综合治疗中的应用场景正在不断拓展。相信未来通过多学科深度融合的综合治疗模式，能为患者争取更多临床获益。
《肿瘤瞭望》：您的团队主持开展的“双PET/CT引导的复发转移性肾癌放疗联合靶免治疗”前瞻性研究（COSTAR-002）引起了广泛关注。您认为这种影像引导的精准放疗策略，可能为晚期肾癌的未来治疗模式带来哪些改变？
马茗微教授：在肿瘤治疗中，诊断的精准性至关重要，它直接决定整体治疗策略的科学性与有效性。对于RCC而言，传统影像学手段，包括常规FDG PET/CT，在病灶检测方面仍存在一定的局限性，例如假阴性可能导致病灶漏检，假阳性则可能造成误判。
因此，若计划实施“全覆盖”放疗，上述局限可能导致两类问题：该接受照射的病灶未被发现而遗漏，或非肿瘤组织被误判为靶区而接受不必要的照射，二者均会影响疗效并可能增加不必要的毒副反应。
ccRCC具有一个显著的分子特征，即超过90%的患者存在碳酸酐酶IX（CAIX）蛋白的高表达，这使其成为理想的分子影像靶点。靶向CAIX的新型示踪剂，在临床研究中显示出卓越的诊断性能，其对原发灶和转移灶检测的敏感性、特异性及准确度均可超过95%，甚至能识别传统影像难以发现的微小病灶。
我们团队正在开展的COSTAR-002研究，正致力于利用这一先进技术，精准筛选最适合接受积极局部治疗的患者。例如，部分患者经传统影像评估为寡转移，但靶向CAIX的PETCT可能揭示更多隐匿病灶，提示实际已属广泛转移——这类患者或许应优先接受全身系统治疗，而将局部放疗保留至后续耐药阶段。反之，若新型影像确认转移灶确实局限，则可更有信心地实施“根治性”剂量的全覆盖放疗。
此外，在治疗随访过程中，这种新型影像能够更早、更精准地评估治疗反应，并及时发现新发或进展的病灶。这使得临床医生能够在继续原有有效系统治疗的基础上，仅对出现的寡进展病灶进行早期、精准的放疗干预，从而有望延长一线治疗的有效时间，避免过早更换方案。
因此，这种基于双PET/CT（FDG联合CAIX靶向）的影像引导策略，贯穿了治疗全程：治疗前用于精确分期与靶区勾画，治疗中指导对活性病灶的精准打击，治疗后则作为疗效评估与动态监测的工具。它为实现“诊断-治疗-评估”一体化闭环管理，以及践行“以全身控制为基础、以局部介入为补充”的主动治疗模式，提供了关键的技术支撑，有望推动晚期肾癌的治疗从被动应对进展，转向主动规划与全程管理的新阶段。
《肿瘤瞭望》：展望未来，您认为晚期肾癌的精准诊疗与全程管理将朝着哪些方向发展？我们应如何在不断提升疗效的同时，更好地兼顾患者的生活质量、治疗强度与长期生存获益？
马茗微教授：对任何肿瘤而言，基于个体特征的精准治疗都是我们追求的理想目标。在当前条件下，仅凭临床病理特征或患者一般状况往往难以准确预测疗效。因此，未来有必要进一步整合肿瘤的深层生物学信息，包括基因组、转录组、蛋白组等多组学数据，以指导更合理的治疗策略制定，这一过程仍任重道远。
在放疗领域，“因人而异”的原则同样关键。例如，并非所有患者都适合接受大分割放疗。在国际临床研究中，常会排除肿瘤体积过大（如＞10 cm）或病灶紧邻关键器官（如肠道）的患者。因此，在真实临床场景中，我们需根据肿瘤的大小、位置及其与周围正常组织的解剖关系，个体化选择最适宜的放疗技术与分割模式。团队所探索的“高低剂量分割立体定向放疗”，正是基于这一理念的实践。
此外，利用新型分子影像技术——例如靶向CAIX的PET/CT——来引导实现精准的“全覆盖”放疗，也是未来精准放疗发展的重要方向之一。
虞巍教授：当前，晚期RCC已拥有包括药物与放疗在内的多种治疗手段，为患者提供了有效的疾病控制。未来的精准化发展，必然以强大的MDT团队为基础。这样的团队需兼具探索精神、规范的管理流程，并积极开展前瞻性临床试验。
这些研究应整合基因检测、多组学分析与分子影像等先进工具，从而从晚期肾癌患者中进一步筛选出适合不同精准治疗策略的亚组。进而实现让患者在获得更优肿瘤控制的同时，尽可能减少治疗相关不良反应，最终在延长生存期与提升生活质量之间达到更好的平衡的治疗目标。
总结
晚期肾细胞癌的治疗已进入基于IMDC风险分层的精准时代。对于中高危的不可切除或转移性肾细胞癌患者，RENOTORCH研究证实阿昔替尼联合特瑞普利单抗可显著延长患者生存，已成为该类患者一线标准治疗策略。在此过程中，不良反应的系统化管理和多学科协作至关重要。同时，放疗等局部治疗与系统治疗的协同作用日益凸显，为控制寡转移及耐药病灶提供了新策略。展望未来，整合多组学与新型影像技术，是实现更个体化治疗、平衡疗效与生活质量的关键方向。
专家简介
虞巍教授
北京大学第一医院泌尿外科副主任
主任医师，教授，博士研究生导师
中国抗癌协会中西医整合前列腺专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会尿路上皮癌委员会常委
CUA基础学组委员
中国中西医结合学会泌尿外科专业委员会肿瘤学组委员
北京抗癌协会家族遗传性肿瘤专委会副主任委员
北京肿瘤防治学会泌尿专委会常委
北京医学会肿瘤分会青委会副主任委员
专长：泌尿系统肿瘤的微创及综合治疗
马茗微教授
北京大学第一医院
放射治疗科
主治医师，助理教授，副研究员，硕士生导师
北京大学优秀青年医师、临床科学家
中国医学科学院肿瘤医院优秀住院医师
北京大学第一医院-日本国立癌中心联合中心秘书
亚洲放疗联盟（FARO）中国代表
主持北京市自然科学基金、首都卫生发展专项、中央高校专项资金、北京大学青年培育基金，十四五重大课题骨干
研究被2021年美国ARS学会及2023年日本JES学会指南引用
参考文献：
1.Lingbin M，Katharine A C，Peng W，Zihai L，Paul M，Amir M，Zhiwei H，Daniel S，Linghua Z，Yuanquan Y，et al.Emerging Immunotherapy Approaches for Advanced Clear Cell Renal Cell Carcinoma[J]，Cells，2023，13(1):34-34.
2.中华医学会泌尿外科学分会肾癌研究协作组，顾良友.肾癌免疫治疗中国专家共识[J/OL].微创泌尿外科杂志，1-11[2025-04-06].https://doi.org/10.19558/j.cnki.10-1020/r.2025.02.001.
3.Kuusk，T.，Albiges，L.，Escudier，B.et al.Antiangiogenic therapy combined with immune checkpoint blockade in renal cancer.Angiogenesis 20，205–215(2017).https://doi.org/10.1007/s10456-017-9550-0
4.晚期肾透明细胞癌系统性治疗中国专家共识专家组，中国临床肿瘤学会肾癌专家委员会，中国抗癌协会泌尿系统肿瘤专业委员会.晚期肾透明细胞癌系统性治疗中国专家共识（2024版）[J].中华肿瘤杂志，2024，46(9):844-854.DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20240322-00117.
5.《CSCO肾癌诊疗指南（2025版）》.中国临床肿瘤学会指南工作委员会.
6.X Q，Yan，M J，Ye，Q，Zou et al.Toripalimab plus axitinib versus sunitinib as first-line treatment for advanced renal cell carcinoma:RENOTORCH，a randomized，open-label，phase III study.[J].Ann Oncol，2023，35:0.
7.Fogli S，Porta C，Del Re M，Crucitta S，Gianfilippo G，Danesi R，Rini BI，Schmidinger M.Optimizing treatment of renal cell carcinoma with VEGFR-TKIs:a comparison of clinical pharmacology and drug-drug interactions of anti-angiogenic drugs.Cancer Treat Rev.2020 Mar;84:101966.doi:10.1016/j.ctrv.2020.101966.Epub 2020 Jan 17.PMID:32044644.
8.国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2025年）
9.中国研究型医院学会泌尿外科学专业委员会.肾癌靶向药物治疗安全共识2019[J]现代泌尿外科杂志2019，10（24），791-800.
10.中国医促会泌尿健康促进分会，中国研究型医院学会泌尿外科学专业委员会.肾癌分子靶向药物——阿昔替尼用药安全共识[J].现代泌尿外科杂志，2020，(11):958-963.
11.阿昔替尼说明书.修改日期2026年01月01日.
12.胡青岳，翟炜，李力，等.晚期肾癌系统治疗的不良反应[J].上海医学，2024，47(9):566-57
13.European Association of Urology.Renal Cell Carcinoma 2023[cited 2024-03-13].Available from:https://uroweb.org/guidelines/renal-cell-carcinoma.
审批号：PP-INL-CHN-1012有效期至2028-1-6
京公网安备 11010502033352号