HR+/HER2-乳腺癌是乳腺癌主要亚型，晚期人群一线多以内分泌治疗为主，进展后面临着多种治疗选择。在临床实践中，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者往往面临着内分泌或CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）耐药、内分泌经治进展后疗效不佳、安全性亟待提升、规范诊疗不足等问题。2025年12月9日，由我国民族企业自主研发的全球首个CDK2/4/6抑制剂（CDK2/4/6i）库莫西利获批上市，用于既往内分泌经治的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌。库莫西利从机制到临床全面改写了以CDK为核心的抗肿瘤机制，降低了血液毒性，提升了治疗效果，并且凭借本土优势更具可及性，有望改写我国指南及临床治疗格局。因此，《肿瘤瞭望》特别采访了中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）王晓稼教授，盘点了当前HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗格局，解析了库莫西利上市的重要影响。
编者按：HR+/HER2-乳腺癌是乳腺癌主要亚型，晚期人群一线多以内分泌治疗为主，进展后面临着多种治疗选择。在临床实践中，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者往往面临着内分泌或CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）耐药、内分泌经治进展后疗效不佳、安全性亟待提升、规范诊疗不足等问题。2025年12月9日，由我国民族企业自主研发的全球首个CDK2/4/6抑制剂（CDK2/4/6i）库莫西利获批上市，用于既往内分泌经治的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌。库莫西利从机制到临床全面改写了以CDK为核心的抗肿瘤机制，降低了血液毒性，提升了治疗效果，并且凭借本土优势更具可及性，有望改写我国指南及临床治疗格局。因此，《肿瘤瞭望》特别采访了中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）王晓稼教授，盘点了当前HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗格局，解析了库莫西利上市的重要影响。
01
肿瘤瞭望：HR+/HER2-晚期乳腺癌当前的治疗格局是怎样的？尚面临着哪些挑战？
王晓稼教授：我国乳腺癌年新发病例为35.7万例，是中国女性第二高发恶性肿瘤[1]。其中，HR+乳腺癌比例较高，约占70%，是乳腺癌中最主要的亚型[2]，为我国国民健康带来了严峻负担。
HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗以CDK4/6i联合内分泌治疗为主。对于既往未接受过CDK4/6i、或辅助治疗阶段使用过CDK4/6i但结束后≥12个月复发的患者，则一线仍可选择CDK4/6i联合内分泌治疗；对于辅助治疗阶段使用过CDK4/6i，且在辅助治疗期间或结束之后12个月内复发的患者，因其可能存在内分泌耐药，则考虑二线治疗方案。
二线治疗包括适合内分泌联合靶向治疗或其他一些治疗方案。若仍适合内分泌联合靶向治疗，则根据患者生物标志物决策治疗方案：对于PAM通路突变者，如PIK3CA突变或PTEN丢失等，可选择PI3K抑制剂或AKT抑制剂；对于ESR1突变者可考虑口服雌激素受体降解剂（SERD）；对于BRCA突变或PALB突变者可考虑PARP抑制剂；对于未明确突变位点的患者则可考虑继续使用CDK4/6i跨线治疗或HDAC抑制剂联合内分泌治疗。若不适合内分泌联合靶向治疗，对于存在HER2低表达或超低表达患者，抗体偶联药（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）是可选治疗方案，否则可选择化疗或Trop-2 ADC。
在现有治疗格局下，HR+/HER2-晚期乳腺癌仍存在诸多未满足的临床需求：
第一，耐药问题。HR+乳腺癌中约有20%的患者存在内分泌原发耐药，另有30%~40%患者因继发耐药而病情进展[3]。传统的CDK4/6i也存在耐药问题，CDK4/6i联合内分泌一线治疗中位无进展生存期（PFS）为23.8个月~33.6个月[4，5]，即约2-3年就会耐药进展。今年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）的一项数据显示，真实世界中一线CDK4/6i联合内分泌治疗患者中，57.3%的患者在治疗后一年内出现疾病进展，33.3%在6个月内进展，说明耐药状况非常明显，值得关注[6]。内分泌经治后二线治疗的客观缓解率（ORR）为19%~35.2%，有效率不足40%，意味着超过2/3的患者无法在二线通过CDK4/6i治疗取得缓解[7，8，9，10]。
第二，临床疗效不够理想。在一线内分泌治疗进展后，传统的CDK4/6i二线治疗mPFS为9.5个月~16.9个月[7，8，9，10]。而随着CDK4/6i的普及，一线CDK4/6i联合内分泌治疗进展后，真实世界二线治疗的真实世界无进展生存期（rwPFS）只有4-8个月，真实世界总生存期（rwOS）为14-32个月，临床疗效亟待提升[6]。
第三，安全性方面的问题也值得关注。传统的CDK4/6i总体安全性较好，往往存在较高的血液毒性，≥3级中性粒细胞减少症的发生率为58.2%~84.2%，影响患者临床诊疗的依从性[7，9，10]。
第四，诊疗规范性不足。一方面，新型靶向治疗药物相关生物标志物的检测手段普及性不高、增加了患者的经济负担。另一方面，二线治疗暂无统一的最优治疗方案，今年的一项研究显示，在一线内分泌+CDK4/6i经治进展后，37%-83%的患者选择后续内分泌治疗，32%-76%选择化疗，1.5%-38%继续使用CDK4/6i，存在化疗使用率较高的现象。内分泌治疗和CDK4/6i的跨线疗效并不理想，化疗似乎是更能解决问题的方案，但其疗效和副反应也不尽人意[11]。
希望上述问题能够在临床实践中尽快得到解决。
02
肿瘤瞭望：对于内分泌±CDK4/6i经治后进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，临床面临着多种用药选择，请问有哪些因素会影响治疗方案的制定决策？
王晓稼教授：随着CDK4/6i在国内应用的普及，经治后进展的患者在国内非常常见。对于此，我国指南会结合前沿进展及中国国情就临床表现较好、可及性较强的方案赋予更高的推荐级别。在2025年CULMINATE-1研究、CULMINATE-2研究等循证医学证据的支持下，新型CDK2/4/6i库莫西利的获批为临床提供了新的治疗选择。2026年，我们将迎来《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》（《CSCO BC指南》）的更新，为临床实践提供最新的指导意见。在临床实践的方案决策时：
首先，要考虑临床疗效表现。耐药是晚期HR+/HER2-乳腺癌面临的重要问题，优选PFS、OS表现较好、不易耐药的方案将会为患者带来更好的获益。
其次，安全性和耐受性值得关注。HR阳性乳腺癌预后相对较好，在治疗过程当中，需兼顾患者的安全性和生活质量，避免影响治疗依从性。诸如mTOR抑制剂相关的口腔炎、PAM通路抑制剂相关高血糖、ADC相关的间质性肺病（ILD）或眼毒性等，都是临床中非常棘手的问题，特别是基层医院在相关处理方面有待提升。
再者，临床应用的便利性很重要。我国仍是发展中国家，医疗资源分布不均，经济发展不平衡，基层医疗理念有待提升。新型靶向药物和相关精准检测手段可能会增加患者经济负担，难以覆盖广大的基层患者。因此具有广泛适用性、且在药物经济学方面更具优势的民族企业创新药物，将更适合中国患者。
此外，患者的合并症、治疗意愿、远期疗效的影响也是需要我们考虑的因素。
03
肿瘤瞭望：12月09日，由我国自主研发的全球首款CDK2/4/6i库莫西利获得NMPA批准上市。在您看来，库莫西利将在HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗中处于怎样的地位。
王晓稼教授：恭喜CDK2/4/6i库莫西利获批上市，这是全球乳腺癌领域的里程碑事件，标志着HR+/HER2-乳腺癌的治疗正式进入CDK2/4/6i时代。库莫西利是由我国民族药企正大天晴自主研发的全球首款CDK2/4/6i，此次在中国率先上市，代表着我国民族企业新药研发由“跟跑”走向“领跑”，也意味着我国创新药物研发步入世界前沿水平。
库莫西利此次获批上市主要基于江泽飞教授、殷咏梅教授领衔的CULMINATE-1研究。对于内分泌经治后进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌，库莫西利联合氟维司群取得了16.62个月的mPFS和40.21%的ORR，其表现在以CDK为核心机制药物中名列前茅，将成为新的二线优选的标准治疗方案[12]。
CULMINATE-1研究库莫西利联合氟维司群和氟维司群的PFS
库莫西利靶向CDK2/4/6的作用机制，使之在临床实践中无需检测相关生物标志物，减少了检测相关成本，普适于HR+/HER2-乳腺癌患者。作为民族企业研发的国产创新药物，其临床研究数据来源于中国患者，更符合中国临床实践，更适合中国患者。加之民族企业对于中国人民健康肩负的责任，中国创新药物往往较进口药物更加经济、实惠，更具药物经济学优势。因此，库莫西利将成为普惠国民、践行规范治疗的推动者。
04
肿瘤瞭望：结合库莫西利的临床表现，请您谈谈其将满足哪些临床需求？您对未来库莫西利落地临床实践有哪些期待？
王晓稼教授：库莫西利的上市，将从机制到临床层面满足我国HR+/HER2-晚期乳腺癌的临床治疗需求，我对它的临床落地充满了期待。在满足临床需求方面：
第一，满足了克服耐药需求。CDK2异常激活还是CDK4/6i耐药的重要机制之一，库莫西利独特的分子结构可以稳定发挥CDK2抑制作用。在临床表现层面，库莫西利联合氟维司群组较氟维司群组降低64%疾病进展或死亡风险（HR=0.36，P＜0.0001）[12]，是当前最大程度的风险降低，具有明细的获益优势，在机制和临床层面反映了解决耐药的痛点。
第二，优化了治疗的安全性。传统CDK4/6i由于对CDK4、CDK6的抑制作用均较强，导致血液学毒性高，往往会引起剂量调整或中断。库莫西利对CDK4选择性抑制作用更强，而对CDK6的抑制作用较弱，因此对CDK6较为丰富的骨髓细胞影响较小，其≥3级中性粒细胞减少率仅为24.74%，未见相关停药，有效降低了骨髓抑制程度[12]。
第三，可及性更强。库莫西利具有本土企业优势，在实现临床可及方面更加迅速。同时，该药物采用口服给药，无需检测相关靶点，临床应用便利性更强，还能减少患者住院或因不良反应返院的成本，更具药物经济学优势。
第四，更适合中国患者。中国乳腺癌患者具有更年轻、绝经前患者比例更高、内脏转移高发等特点。CULMINATE-1研究PFS亚组分析显示，各亚组均能从库莫西利治疗中获益，且年轻患者获益更多，无论是否绝经、是否内脏转移，均可取得治疗获益[12]。
CULMINATE-1研究PFS亚组分析
随着库莫西利的获批与可及，我对其在临床实践的应用充满期待。第一，期待库莫西利成功纳入2026版《CSCO BC指南》，为规范化应用打好基础。第二，由宋尔卫院士牵头的库莫西利一线治疗HR+/HER2-乳腺癌CULMINATE-2研究已在2025年欧洲肿瘤内科学年会（ESMO）年会披露，显示库莫西利联合氟维司群较氟维司群显著延长了mPFS，为未达到vs 20.2个月，期待该适应症的尽快批准，惠及更多乳腺癌患者[13]。第三，作为全球率先上市的CDK2/4/6i，希望库莫西利能够通过FDA/EMA设立跨国临床研究，在国际舞台展现中国创新实力，进而改写全球乳腺癌治疗格局。
参考文献：
[1]Han B，Zheng R，Zeng H，et al.Cancer incidence and mortality in China，2022.J Natl Cancer Cent.2024;4(1):47-53.Published 2024 Feb 2.doi:10.1016/j.jncc.2024.01.006
[2]Clarke CA，Keegan TH，Yang J，et al.Age-specific incidence of breast cancer subtypes:understanding the black-white crossover.J Natl Cancer Inst.2012;104(14):1094-1101.doi:10.1093/jnci/djs264
[3]Lei JT，Anurag M，Haricharan S，Gou X，Ellis MJ.Endocrine therapy resistance:new insights.Breast.2019;48 Suppl 1(Suppl 1):S26-S30.doi:10.1016/S0960-9776(19)31118-X
[4]Tripathy D，Im SA，Colleoni M，et al.Ribociclib plus endocrine therapy for premenopausal women with hormone-receptor-positive，advanced breast cancer(MONALEESA-7):a randomised phase 3 trial.Lancet Oncol.2018;19(7):904-915.doi:10.1016/S1470-2045(18)30292-4
[5]Slamon DJ，Neven P，Chia S，et al.Overall Survival with Ribociclib plus Fulvestrant in Advanced Breast Cancer.N Engl J Med.2020;382(6):514-524.doi:10.1056/NEJMoa1911149
[6]V.Kaklamani，S.Valliant，S.Hunter，et al.Treatment patterns and clinical outcomes following progression on first-line ET+CDK4/6i among patients with HR+/HER2−metastatic breast cancer(mBC)in the US.2025 SABCS PS2-02-20.
[7]Cristofanilli M，Rugo HS，Im SA，et al.Overall Survival with Palbociclib and Fulvestrant in Women with HR+/HER2-ABC:Updated Exploratory Analyses of PALOMA-3，a Double-blind，Phase III Randomized Study[J].Clin Cancer Res.2022;28(16):3433-3442.doi:10.1158/1078-0432.CCR-22-0305j.cn112152-20241009-00435
[7]Sledge GW Jr，Toi M，Neven P，et al.The Effect of Abemaciclib Plus Fulvestrant on Overall Survival in Hormone Receptor-Positive，ERBB2-Negative Breast Cancer That Progressed on Endocrine Therapy-MONARCH 2:A Randomized Clinical Trial[J].JAMA Oncol.2020;6(1):116-124.doi:10.1001/jamaoncol.2019.4782.
[9]Slamon DJ，Neven P，Chia S，et al.Ribociclib plus fulvestrant for postmenopausal women with hormone receptor-positive，human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer in the phase III randomized MONALEESA-3 trial:updated overall survival[J].Ann Oncol.2021;32(8):1015-1024.doi:10.1016/j.annonc.2021.05.353
[10]Xu B，Zhang Q，Zhang P，et al.Dalpiciclib or placebo plus fulvestrant in hormone receptor-positive and HER2-negative advanced breast cancer:a randomized，phase 3 trial[J].Nat Med.2021;27(11):1904-1909.doi:10.1038/s41591-021-01562-9
[11]Buonaiuto R，Botticelli A，Criscitiello C，et al.Key decision factors in second-line therapy:Expert insights on HR+/HER2-metastatic breast cancer post-CDK4/6 inhibitor progression.Cancer Treat Rev.2025;138:102972.doi:10.1016/j.ctrv.2025.102972
[12]殷咏梅.库莫西利（TQB3616）联合氟维司群治疗激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌：一项随机、双盲、平行对照的3期临床试验.2024 CSCO创新专场口头报告.
[13]Erwei.Song，Yinyong.Yin，Jianli.Zhao，et al.Culmerciclib Plus Fulvestrant as First-Line Treatment for HR+/HER2-Advanced Breast Cancer:A Phase 3 Trial(CULMINATE-2).ESMO 2025：LBA25.
王晓稼教授
博士、主任医师（二级）
博士生及博士后导师
浙江省肿瘤医院乳腺内科
浙江省免疫学会副理事长
浙江省肿瘤智能诊断和分子技术研究中心副主任
浙江省肿瘤诊治质控中心副主任兼乳腺癌质控专家委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委、医学伦理委员会常委
中华医学会心血管病分会肿瘤心脏病学组委员
浙江省医学会肿瘤内科分会主任委员
浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员、肿瘤内科专委会前任主委、肿瘤心脏病学专委会名誉主任委员
浙江省转化医学学会副会长兼精准医学分会会长
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