HR+/HER2-晚期乳腺癌是临床常见的乳腺癌亚型，尽管近年来诊疗水平有所提升，但仍面临HER2（超）低表达识别时机滞后、疾病进展后治疗干预不规范等诸多痛点，显著制约患者预后改善。精准识别HER2（超）低表达状态、科学把控各阶段治疗决策点，已成为优化该亚型患者诊疗策略、提升生存获益的核心方向。在此背景下，肿瘤瞭望特邀福建省肿瘤医院刘健教授、浙江大学医学院附属第一医院傅佩芬教授、江苏省人民医院李薇教授，围绕治疗时机规范把控、HER2检测优化与治疗适配、全程治疗依从性提升及领域发展前景等关键议题展开深度研讨，为临床实践提供权威参考与精准指引。

 

刘健教授：随着抗HER2新型抗体药物偶联物（ADC）的问世，抗HER2治疗领域的理念与临床实践已发生革命性变革。既往HER2表达水平的评估采用二元分类法，即将患者简单划分为HER2+与HER2-两类；而新型抗HER2 ADC的临床应用，推动HER2表达水平的分层体系向更精细化的四级分类演进，即HER2零表达、超低表达、低表达及过表达，以此为不同患者群体制定个体化治疗策略。

 

尽管DESTINY-Breast系列等关键临床研究已证实新型抗HER2 ADC的显著疗效，推动其成为临床实践的重要治疗选择，且领域内已形成HER2检测相关专家共识，但在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的临床诊疗过程中，仍存在诸多不规范问题，直接影响治疗时机的精准把控，进而对患者预后构成挑战。首先，HER2表达水平的精准诊断落实尚不充分，尽管HER2四级分层诊断的专家共识已发布，但部分地市级医院病理科对该新分型体系的掌握程度不足，导致诊断标准执行不严格，难以准确区分HER2超低表达、低表达等亚型，为后续治疗方案的选择埋下隐患。其次，基层临床医师对HER2四级分层理念的理解不够透彻，未能将其融入临床实践，尤其对HER2（超）低表达人群的治疗价值认知不足，常错失此类患者接受抗HER2 ADC治疗的最佳时机。最后，疾病进展后的转移灶再活检率偏低，这一问题在基层及地市级医院尤为突出。根据临床指南推荐，患者疾病进展时需对新增转移灶进行病理再活检，原因在于肿瘤进展过程中存在HER2表达水平变异概率，部分患者可能从初始的HER2-转变为HER2超低表达、低表达甚至过表达，反之亦然；而转移灶再活检可及时捕捉HER2表达水平的动态变化，为后续治疗方案的调整提供关键依据，若忽视这一环节，将无法及时识别患者潜在的抗HER2 ADC治疗机会。

 

综上，当前临床中存在的HER2新诊断标准执行不严格、HER2（超）低表达人群治疗理念更新滞后、疾病进展后转移灶再活检开展不足等问题，共同导致HR+/HER2-晚期乳腺癌患者治疗时机的把控缺乏精准性。未来需进一步加强学术推广与培训力度，推动基层医师严格遵循指南规范，从精准诊断、理念更新、规范活检三方面着手，提升临床诊疗的精细化水平，使更多患者能够从新型抗HER2 ADC治疗中获益，最终改善患者生存预后。

 

傅佩芬教授：优化检测流程，是筑牢“治疗选择”基础的关键。精准的检测结果是合理选择治疗方案的前提，需严格遵循最新检测指南要求规范全流程。《乳腺癌HER2检测指南（2024版）》（简称检测指南）强调，为保证HER2低/超低表达的患者有接受治疗的机会，建议在实践工作中对复发病灶、转移病灶尽可能获取肿瘤组织进行HER2检测。具体而言，所有乳腺原发浸润性癌都应进行HER2检测；推荐新辅助治疗后残余肿瘤也均进行HER2检测；对复发病灶、转移病灶建议尽可能获取肿瘤组织进行HER2检测；多灶性/多中心性浸润性乳腺癌的多个癌灶存在不同组织学类型和/或分级时，建议应尽可能对每个癌灶进行HER2检测，避免因漏检导致精准治疗机会流失^[1]。

 

明确分层标准，精准匹配治疗人群至关重要。为实现治疗选择的精准化，确立清晰的HER2分层标准是关键。目前，这一标准主要依据免疫组织化学（IHC）和原位杂交（ISH）的检测结果，形成了明确界定。根据检测指南，HER2状态首先可分为HER2阳性与HER2阴性两大类。HER2阳性指IHC 3+或IHC 2+且ISH扩增；HER2阴性则包括IHC 0、IHC 1+以及IHC 2+但ISH未扩增。在此基础上，目前衍生出更精细的亚分类，“HER2低表达”，即HER2 IHC 1+或IHC 2+/原位杂交未扩增；“HER2超低表达”指HER2 IHC 0中≤10%的浸润癌细胞呈现不完整的、微弱的细胞膜染色。除上述标准检测技术外，值得关注的是，人工智能技术已展现出一定的辅助价值。其可通过对病理图像的定量分析，在一定程度上辅助病理医师实现更精准、可重复的HER2评估，从而为更细致的分层决策提供更可靠的客观支撑^[1]。

 

另外，临床应强化多学科协作，推动“治疗选择”落地。从检测结果到治疗实施，需要多学科团队的协同发力。病理科需提供包含HER2（超）低表达详细信息的结构化报告，为治疗选择提供明确指引；临床科室需紧密结合最新研究证据，对符合条件的患者及时启用最佳治疗；影像科、检验科等科室需协同完成病灶评估、样本获取等环节，确保“检测-分层-治疗”无缝衔接。通过多学科协作，最终实现“检测结果”与“治疗选择”的高效适配，让每一位患者都能获得最匹配的治疗方案^[1]。

 

李薇教授：真实世界数据显示，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗脱落率随治疗线数增加而显著攀升，每线治疗脱落率均超过20%。这一现象的背后，既有治疗方案本身的因素，例如后线治疗方案的耐受性与获益性不足，导致患者因不良反应或治疗效果不佳而放弃治疗；更有前期治疗基础薄弱的影响，例如若前线治疗未能带来明显获益，患者的治疗信心会持续下降，进而在后续治疗中更容易出现依从性下滑。此外，检测不规范导致的治疗匹配度低、治疗路径不清晰造成的患者困惑等，也在一定程度上加剧了依从性不佳的问题^[2]。

 

要实现全程治疗依从性的持续提升，需从诊疗规范、患者沟通、支持保障等多方面协同发力。其一，强化精准检测与治疗适配：将HER2检测纳入疾病进展各阶段的标准流程，明确患者HER2低表达/超低表达状态，为后续治疗方案选择提供清晰依据，从源头提升治疗匹配度，让患者感受到治疗的针对性与科学性；其二，规范治疗路径指引：严格遵循国内外权威指南推荐，明确不同疾病阶段、不同分子分型患者的标准治疗路径，依据指南对HR+/HER2（超）低表达患者的治疗推荐，避免治疗方案选择的混乱性，让患者对治疗方向有明确预期；其三，完善全程不良反应管理：建立个体化不良反应监测与干预机制，治疗前向患者充分告知可能出现的不良反应及应对方法，治疗中及时评估并干预，降低因不良反应耐受差导致的治疗中断；其四，加强患者教育与医患沟通：通过通俗易懂的方式向患者普及疾病知识、治疗目标及依从性的重要性，定期反馈治疗效果，及时解答患者疑问，增强患者对治疗的信任感与配合度；其五，优化支持保障体系：关注患者治疗费用负担，协助对接医保、慈善救助等资源；针对行动不便患者提供便捷诊疗服务，减少治疗过程中的非医疗障碍。在上述综合措施的基础上，T-DXd等精准靶向药物的临床应用，为提升依从性提供了重要支撑。此外，T-DXd相关不良反应谱易管理，患者治疗体验更佳，可降低因无法耐受不良反应而中断治疗的风险^[3，4]。

 

 

刘健教授：大量临床证据已证实，HER2（超）低表达乳腺癌患者可从新型抗HER2 ADC治疗中显著获益并延长生存，将该获益证据转化为临床实践，是当前领域的重要且艰巨任务。此前DESTINY-Breast 04、06等关键研究已确立HER2（超）低表达人群的治疗证据并纳入指南，打破了传统HER2二元分型的局限，推动诊疗理念向更精准的四级分层转变。这一变革不仅拓展了有效治疗人群的范畴，更重塑了临床决策逻辑，使部分既往被归为HER2阴性而错失治疗机会的患者获得精准干预可能。展望未来，领域发展核心方向明确：一是全面推进HER2四级分层标准落地，破除传统二元分型的理念桎梏，规范病理科对HER2表达界定边界，精准区分真正零表达与超低表达，避免漏诊获益人群；二是强化疾病进展后转移灶病理再检测，通过实时捕捉HER2表达动态变化，为个体化治疗调整提供依据；三是深化“好药先用”理念的临床落实，DESTINY-Breast 06研究已证实，对辅助内分泌或一线内分泌联合CDK4/6抑制剂进展患者，采用T-DXd解救治疗可带来显著获益，且该策略不影响后续无进展生存期（PFS），最终提升患者总生存^[3，4]。

 

傅佩芬教授：T-DXd系列研究带来的突破对乳腺癌领域的变革性影响，集中体现在“检测-治疗”闭环的形成与完善，推动领域从“经验性治疗”向“精准化治疗”转型。此前，HER2检测更多是作为“分型依据”，而如今已成为“治疗决策的前提”，这一转变促使检测技术、流程与标准的全面升级。未来，检测技术将朝着“更精准、更便捷、更全面”的方向发展，人工智能辅助诊断、多基因联合检测等技术将进一步普及，不仅提升HER2低表达及超低表达的识别准确率，还能同步获取耐药相关基因信息，为治疗方案调整提供更多依据。同时，跨中心检测质量控制体系的建立将成为关键，通过统一检测标准、开展室间质评，确保不同医疗机构的检测结果具有一致性，让更多基层患者也能从精准治疗中获益^[1]。

 

李薇教授：HER2（超）低表达精准治疗的突破，不仅改变了HR+/HER2-乳腺癌的治疗模式，更重塑了领域的研究方向与指南体系，为患者带来了从“生存”到“高质量生存”的跨越。这一突破让指南推荐实现了从“泛人群覆盖”到“细分人群精准推荐”的转变，国内外权威指南对T-DXd的高等级推荐，标志着精准分型指导下的治疗已成为标准。未来，发展方向将围绕“拓展获益人群、优化治疗布局、完善全程管理”等展开，可进一步探索HER2表达状态与其他生物标志物的联合应用，精准筛选出更可能从ADC治疗中获益的患者；同时注重建立以患者为中心的多学科管理团队，整合诊疗、护理、康复等多方面资源，不仅关注治疗效果，更重视患者的生活质量与心理状态，让精准治疗的价值贯穿疾病全程，推动HR+/HER2-乳腺癌的治疗进入“精准化、个体化、全程化”的新时代。

 

▌参考文献：

 

[1]《乳腺癌HER2检测指南(2024版)》编写组.乳腺癌HER2检测指南(2024版)[J].中华病理学杂志，2024，53(12):1192-1202.

 

[2]Peter Hall，Sue Cheeseman，Paul Cottu，et al.Abstract PO3-16-11:Attrition rates from first-to third-line therapy in HER2+metastatic breast cancer in Europe.Poster Session Abstracts|May 02 2024.

 

[3]Modi S，Jacot W，Yamashita T，et al.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer.N Engl J Med.2022;387(1):9-20.

 

[4]Bardia A，Hu X，Dent R，et al.Trastuzumab Deruxtecan after Endocrine Therapy in Metastatic Breast Cancer.N Engl J Med.2024;391(22):2110-2122.