2026年以前，HER2阳性晚期胃癌患者在一线接受含曲妥珠单抗方案治疗后出现疾病进展，二线治疗中尚无针对HER2靶点的靶向药物可用。临床实践中常采用紫杉醇联合雷莫西尤单抗（Ram+Pac）等化疗联合抗血管生成方案，患者中位总生存期（mOS）仅徘徊在8.7~11.4个月[1]，疗效存在一定局限。
编者按：2026年以前，HER2阳性晚期胃癌患者在一线接受含曲妥珠单抗方案治疗后出现疾病进展，二线治疗中尚无针对HER2靶点的靶向药物可用。临床实践中常采用紫杉醇联合雷莫西尤单抗（Ram+Pac）等化疗联合抗血管生成方案，患者中位总生存期（mOS）仅徘徊在8.7~11.4个月[1]，疗效存在一定局限。
这一困局在今年迎来历史性转折，基于DESTINY-Gastric04（DG04）研究的阳性结果，德曲妥珠单抗（T-DXd）被证实在HER2阳性晚期胃癌二线治疗中显著优于传统标准方案，2026年1月，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准T-DXd用于既往接受过含曲妥珠单抗方案治疗的HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+/ISH+）局部晚期或转移性胃癌/胃食管结合部腺癌患者的二线治疗。《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南2026》亦将T-DXd纳入唯一I级推荐方案（1A类证据）[2]，此填补了HER2阳性胃癌二线治疗缺乏有效靶向药物的空白。那么，这款ADC药物凭何打破领域十余年的探索僵局？从DG02概念验证到DG04头对头确证的研究接力，如何逐步奠定其"二线唯一推荐"的地位？本期【指南优解】邀请了中山大学肿瘤防治中心邱妙珍教授，对该标准疗法的研究证据进行深度解析。
机制破局：超越单抗耐药的“空间-时间”双重解构
HER2阳性胃癌的二线耐药困境，根源并非靶点缺失，而是肿瘤异质性与现有药物作用机制的天然局限。胃癌HER2表达存在显著的瘤内异质性、瘤间异质性与时间异质性。传统单抗类药物依赖HER2信号通路阻断发挥作用，面对异质性病灶与已发生的靶点下调，难以实现有效杀伤。新一代ADC药物T-DXd从作用机制层面实现了对耐药困局的破局，核心优势体现在三个维度[3]：
- 高药物抗体比（DAR≈8）：相较于传统ADC的DAR仅为2~4，T-DXd单位抗体可携带约8个细胞毒载荷（DXd），能够精准向肿瘤细胞递送更高剂量的细胞毒性药物，放大杀伤效能；
- 强效旁观者效应：DXd具有良好的膜渗透性，被释放后可穿透至肿瘤细胞周围，杀伤邻近的HER2低表达甚至HER2阴性癌细胞，精准清除异质性病灶，从根源上解决了胃癌HER2异质性导致的耐药问题；
- 非信号通路依赖的杀伤模式：T-DXd的核心作用机制是“精准毒素递送”而非HER2信号通路阻断，即使一线曲妥珠单抗因靶点下调耐药，T-DXd仍可通过DXd的细胞毒性实现有效杀伤，为二线耐药患者提供了生物学层面的有效选择。
证据跃迁：从DG02“火种”到DG04“标尺”的决定性跨越
T-DXd在HER2阳性晚期胃癌二线治疗的证据积累，是一场从概念验证到金标准确证的完整科学探索，DG02与DG04分别承担了不可替代的关键角色。
DG02：单臂验证的“可行性基石”
DESTINY-Gastric02[4]是一项针对西方人群的Ⅱ期单臂临床研究，旨在评估T-DXd在既往接受过曲妥珠单抗治疗的HER2阳性晚期胃癌/胃食管结合部腺癌中的疗效与安全性。研究结果证实，T-DXd二线应用展现出稳健的抗肿瘤活性：客观缓解率（cORR）达到41.8%，中位总生存期（mOS）达到12.1个月，中位无进展生存期（mPFS）为5.6个月，安全性特征与既往研究一致，间质性肺疾病（ILD）发生率可控。
DG02的核心价值在于快速验证了T-DXd二线应用的可行性，推动EMA与FDA加速批准T-DXd用于HER2阳性晚期胃癌的二线治疗，回答了该领域“是否存在有效药物”的初步问题，但由于研究设计为单臂，无法回答“T-DXd是否优于现有标准治疗”这一关键临床问题，而这一命题必须通过头对头Ⅲ期研究才能给出确切答案。
DG02研究关键生存获益结果
DG04：头对头Ⅲ期的“金标准确证”
DESTINY-Gastric04[5]是全球首个在HER2阳性晚期胃癌二线治疗中，将新型HER2-ADC与现有标准治疗进行头对头比较的Ⅲ期临床研究，研究在全球22个国家的168个中心开展，共纳入741例既往接受过一线曲妥珠单抗联合化疗治疗失败的HER2阳性晚期胃癌/胃食管结合部腺癌患者，按1:1随机分配接受T-DXd单药治疗，或研究者选择的雷莫芦单抗联合紫杉醇（Ram+Pac）标准治疗，主要终点为总生存期（OS）。最终研究数据展现出压倒性优效：
- 生存获益显著：死亡风险降低30%：T-DXd组mOS达到14.7个月，显著优于Ram+Pac组的11.4个月（HR=0.70，P=0.0003），2年总生存率达到29.0%，是Ram+Pac组13.9%的两倍多；
- 缓解深度更优：近半数患者实现肿瘤退缩：T-DXd组cORR达到44.3%，显著高于对照组的29.1%，中位缓解持续时间（DoR）达到8.6个月，优于对照组的6.1个月；
- 安全性可耐受：≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率T-DXd组为45.5%，低于对照组的55.8%，任意级别ILD/肺炎发生率为10.6%，其中≥3级仅为2.4%，不良反应可控。
DG04研究不仅是一项获得阳性结果的Ⅲ期研究，更是全球首个证实HER2靶向药物在晚期胃癌二线治疗中带来显著生存获益的Ⅲ期研究，彻底打破了ToGA研究后十余年二线治疗的探索僵局，为T-DXd成为新标准提供了最高级别的循证医学证据。
DG04研究关键生存获益结果
真实世界加固：PSM研究填补“证据真空期”的临床决策生命线
在DG04最终研究数据公布之前，临床亟需真实世界数据填补RCT证据与临床决策之间的空窗期。一项来自荷兰的全国性研究，通过倾向评分匹配（PSM）分析，比较了真实世界中T-DXd与Ram+Pac在二线治疗中的疗效[6]。该研究基于荷兰全国癌症登记库，对入组患者进行9个强临床协变量匹配（包括肾功能、肝转移状态、一线治疗无进展生存期等），匹配后标准化均数差（SMD）<0.10，方法学严谨可靠。结果显示，匹配队列中T-DXd组mOS达到11.6个月，显著优于Ram+Pac组的6.2个月（HR=0.39，死亡风险降低61%），这一结果进一步在真实世界人群中验证了DG04研究结论，为临床决策提供了不可替代的外部证据支撑，也为DG04最终数据公布前的临床实践提供了关键参考。
DG02研究和荷兰癌症登记处队列匹配患者的总生存期Kaplan-Meier 曲线
倾向得分匹配后不同DG02研究组的总生存期Kaplan-Meier 曲线
不止于“换药”：T-DXd重构HER2阳性胃癌全程管理生态
T-DXd的成功，其意义远不止为HER2阳性晚期胃癌二线治疗提供了一款更有效的药物，而是从治疗理念、临床路径到全程管理，对现有诊疗范式进行了根本性重构，具体体现在四个维度：
1. 治疗时机革命：“好药先用”取代“阶梯化疗”
此前临床普遍存在“把好药留到最后”的思维惯性，认为ADC应保留到三线及以后使用。但DG04研究数据明确显示，T-DXd二线治疗的mOS达到14.7个月，显著优于既往三线治疗的生存数据（既往研究中T-DXd三线mOS约为10个月左右），提示T-DXd在二线治疗中较三线具有更优的生存获益，“好药先用”能够为患者带来更长的生存获益。这一结论直接推动临床治疗理念转变，推动抗HER2治疗前移。
2. 检测理念升维：二线治疗前“再次检测HER2”值得重视
DG04研究严格入组经中心实验室确认的HER2阳性（IHC 3+/IHC 2+且FISH+）患者，获益结果进一步提示：HER2状态动态变化是临床不可忽视的现实，一线抗HER2治疗后约2/3患者会出现HER2表达下调或丢失。DG04的阳性结果，从侧面印证了规范检测的重要性，在条件允许的情况下，二线治疗前考虑进行二次活检与规范HER2检测，有助于避免因默认HER2状态不变导致治疗错配，让真正获益的患者得到有效治疗。
3. 治疗策略“大洗牌”：从治疗断档进入“连续抗HER2时代”
在DG04研究成功之前，HER2阳性晚期胃癌的治疗模式是“一线曲妥珠单抗联合化疗→二线化疗±抗血管→三线再靶向”，抗HER2治疗存在明显断档，患者错失持续靶向获益的机会。DG04研究确立T-DXd二线标准地位后，临床正式构建起“一线曲妥珠单抗联合化疗→二线T-DXd→后线HER2-ADC或联合免疫”的无缝抗HER2靶向治疗链条，延长了患者接受抗HER2治疗的总时长，最大化发挥靶向治疗的生存价值。
4. 可及性全面落地：从“临床试验”到“指南强制覆盖”
2026年1月14日，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准T-DXd用于既往接受过曲妥珠单抗治疗的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌/胃食管结合部腺癌，紧接着CSCO指南就将其列为二线I级推荐，意味着T-DXd快速进入临床路径，随后医保谈判也将进一步提升药物可及性，真正让这一突破性方案惠及广大中国患者，为HER2阳性晚期胃癌二线治疗提供了新的标准选择。
小结：DG02与DG04——一部精准肿瘤学时代的循证进化论
从DG02研究到DG04研究，T-DXd在HER2阳性晚期胃癌二线治疗的证据演进，展现了精准肿瘤学时代循证医学的发展路径：DG02作为探索性研究，以单臂设计快速验证了T-DXd二线应用的可行性，回答了该领域“是否存在有效药物”的初步问题；DG04作为确证性研究，以头对头Ⅲ期试验数据证实了T-DXd优于传统标准方案，为临床决策提供了更高级别的循证医学证据；而PSM真实世界研究则在RCT证据与临床实践之间起到补充作用，在特定证据空窗期为治疗选择提供参考依据。
T-DXd成为HER2阳性晚期胃癌二线治疗唯一I级推荐，得益于其机制优势、循证强度、指南认可与临床可及等多方面因素。它不仅改写了二线治疗的选择，也推动了HER2阳性胃癌诊疗模式向更精准、全程管理的方向发展。从DG02到DG04的研究历程，其意义已超越单一药物的获批，为优化胃癌诊疗策略提供了参考，并使更多晚期胃癌患者获得了潜在的生存获益。
参考文献：
1. Sato S, et al. Pharmacotherapy for previously treated gastric cancer patients: current options and future developments. Expert Rev Clin Pharmacol. 2025 Aug;18(8):607-623.
2. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会.《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南2026》
3. 谢意, 等. 胃癌抗HER2靶向治疗进展与展望. 科学通报, 2026, 71(7): 1431-1449.
4. Van Cutsem E, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients in the USA and Europe with HER2-positive advanced gastric or gastroesophageal junction cancer with disease progression on or after a trastuzumab-containing regimen (DESTINY-Gastric02): primary and updated analyses from a single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2023;24(7):744–756.
5. Shitara K, et al. Trastuzumab deruxtecan or ramucirumab plus paclitaxel in gastric cancer. N Engl J Med. Published online 2025 May 31;393(4):336–348.
6. Rob H A Verhoeven, Steven C Kuijper, Florian Lordick, et al. Trastuzumab Deruxtecan Versus Ramucirumab-Paclitaxel as Second-Line Therapy for Patients With HER2-Positive Gastric or GEJ Adenocarcinoma. J Natl Compr Canc Netw. 2025 Sep 11;23(10):e257058.
邱妙珍 教授
中山大学肿瘤防治中心
中山大学肿瘤医院内科主任医师、教授、博士生导师华南恶性肿瘤防治全国重点实验室PI教育部青年长江学者四大慢病科技重大专项项目负责人广东省自然科学杰出青年基金获得者入选2024/2025全球前2%顶尖科学家“年度科学影响力排行榜”主持科技重大专项、国自然面上等国家级和省部级基金12项荣获国家科技进步二等奖和省部级科技进步一等奖等奖项5项在BMJ、Nature Medicine、JAMA Oncol、Signal Transduct Target Ther等杂志发表第一/通讯作者SCI论文90余篇，H-index 48美国约翰霍普金斯大学博士后ESMO Merit Award获得者美中抗癌协会 & 亚州癌症研究基金获得者人民好医生（胃癌领域）金山茶花.杰出贡献奖CSCO胃癌专家委员会委员、CSCO胃癌指南撰写成员