近年来，DESTINY-Breast（DB）系列研究不断刷新HER2阳性乳腺癌的治疗格局。从DB-03到DB-09，再到DB-05和DB-11，T-DXd在晚期、早期、新辅助等多个治疗场景中均展现出令人瞩目的疗效。然而，临床研究的设计与解读并不仅仅是看一个P值或风险比。作为统计学者，我们更需要关注：研究终点选择的合理性、α分配策略、期中分析的设计与解读、亚组分析的正确方法，以及样本量调整背后的考量。本文邀请到复旦附属中山医院生物统计室统计师梁斐教授，他从统计学角度出发，解析DB-09和DB-11这两项早期新辅助和晚期一线治疗具有里程碑意义的研究，并结合2026年ASCO大会公布的最新DB-09探索性分析结果，与读者共同探讨如何科学地解读这些关键证据。
编者按：近年来，DESTINY-Breast（DB）系列研究不断刷新HER2阳性乳腺癌的治疗格局。从DB-03到DB-09，再到DB-05和DB-11，T-DXd在晚期、早期、新辅助等多个治疗场景中均展现出令人瞩目的疗效。然而，临床研究的设计与解读并不仅仅是看一个P值或风险比。作为统计学者，我们更需要关注：研究终点选择的合理性、α分配策略、期中分析的设计与解读、亚组分析的正确方法，以及样本量调整背后的考量。本文邀请到复旦附属中山医院生物统计室统计师梁斐教授，他从统计学角度出发，解析DB-09和DB-11这两项早期新辅助和晚期一线治疗具有里程碑意义的研究，并结合2026年ASCO大会公布的最新DB-09探索性分析结果，与读者共同探讨如何科学地解读这些关键证据。
DB-09研究
主要终点PFS的“定期考核”
DB-09研究是一项针对HER2阳性晚期或转移性乳腺癌一线治疗的三臂随机对照研究，包含T-DXd单药、T-DXd联合帕妥珠单抗以及THP对照组。任何一个试验组与对照组相比达到统计学显著性，均可宣布研究成功；两个试验组之间没有预设的直接比较，因此不应对T-DXd单药与联合方案进行头对头比较。
DB-09研究T-DXd联合组已达到主要终点，T-DXd联合帕妥珠单抗组对比THP组的PFS显著优于THP组（BICR评估：40.7 vs 26.9个月，HR 0.56，P＜0.00001）[4]。基于此，该联合方案的相关晚期一线治疗适应症已经于2025年12月获得美国FDA批准[5]。
期中分析是DB-09研究设计中的关键环节，主要分为两类。第一类是无效性期中分析，其目的是基于期中数据判断试验是否可能失败，从而提前终止研究，减少受试者不必要的暴露。终止标准通常基于HR或P值以及安全性因素，且需要事先在方案中规定。DB-09研究的第一次期中分析即为无效性分析，计划在研究进行24个月、累计事件数228例时进行。第二类是有效性期中分析，其目的是基于期中数据提前宣布研究成功，加速药物上市。在这种分析中，传统的P=0.05标准不再适用，需基于α消耗函数确定界值。具体到DB-09研究，T-DXd单药组在PFS信息量达到70%时进行一次有效性期中分析，采用Haybittle-Peto停止界值，消耗双侧α为0.000430，最终PFS分析时累计双侧α为2%。T-DXd联合帕妥珠单抗组在相同信息量比例下进行有效性期中分析，同样消耗双侧α为0.000430，最终PFS分析时累计双侧α为3%。这种严格的α消耗策略，确保了期中分析的统计学严谨性，避免因多次检验而膨胀I类错误。
目前，T-DXd联合组已通过无效性期中分析和第一次有效性期中分析，并获得积极结果。T-DXd单药组目前仍在继续随访，表明其已通过第一次无效性测试，相对于对照组有效，期待具体的有效性分析结果公布。
DB-09研究
最佳缓解持续时间和临床结局
总生存期（OS）仍被大多数临床医生认为是检验临床获益的“金标准”。在DB-09研究中，OS作为关键次要终点，当T-DXd单药组和联合组PFS的ITT检验均被拒绝后，才能将全部5%的α传递给后续的OS检验。目前，T-DXd联合帕妥珠单抗组的OS尚未成熟，已显示出PFS2获益（NC vs 36.5个月，HR 0.60，95%CI：0.45-0.79，P=0.00038）[6]。
既往报道的DB-01/02/03研究汇总分析[7]显示，达到CR患者的预后大幅优于仅达到部分缓解（PR）或未达到缓解的患者，其2年PFS率达77.8%，3年OS率达88.6%，均较PR患者提高30%以上，表明肿瘤深度缓解可能是生存获益的潜在预测指标。
2026年ASCO大会报道了DB-09研究的一项探索性分析[8]，研究人员根据 RECIST V1.1将肿瘤缓解分为四类：完全缓解（CR）、深度 PR（靶病灶总径缩小≥80% 至＜100%）、非深度PR（靶病灶总径缩小≥30% 至＜80%）、疾病稳定/进展（SD/PD），以分析不同缓解深度与患者预后的相关性。
研究结果显示T-DXd＋P组有超过一半（~53%）的患者达到CR或深度PR，其中15.4%达到CR，33.7%达到PR（＜80%）、37.4%达到深度PR。
在生存结局方面，CR与深度PR患者的2年PFS率获益相当（分别为 85.1%、80.0%），均显著优于非深度PR（64.3%）及SD/PD（35.5%）患者；其中深度PR患者较非深度PR患者的2年PFS率提升15.7%。
达到CR和深度PR的患者显示了更长的治疗时间和持续缓解。CR、深度PR、PR（＜80%）、SD/PD患者的中位治疗时间为28.0、25.4、20.6和4.4个月。24个月时CR、深度PR、PR（＜80%）患者仍维持最佳缓解状态的比例分别为85.0%、78.9%、60.4%。
此外，从达到最佳缓解的时间数据可以看出，T-DXd+P组CR /深度PR患者的中位达最佳缓解时间（8.4/9.6 个月）显著长于非深度PR患者（＜80%）（1.5 个月），提示实现深度缓解是一个需要足够治疗时间、逐步加深的过程。随着随访时间的进一步延长，DB-09 研究中患者的缓解深度仍有提升空间，未来CR率有望进一步提高。
对照组（THP）其 CR、深度 PR、PR（＜80%）、SD/PD 患者的2年PFS率分别为 75.6%、60.7%、48.5% 和 31.7%。值得注意的是，与T-DXd+P组不同的是，无论是 CR 患者还是深度PR患者，THP组的生存获益均显著低于T-DXd+P组：THP组 CR患者的2年PFS 率（75.6%）低于T-DXd+P组CR患者（85.1%），THP组深度PR患者的2年PFS率（60.7%）同样低于T-DXd+P组深度PR患者（80.0%）；这提示我们即便在深度部分缓解的这部分人群中，不同治疗方案为患者带来的缓解深度可能还有不同，T-DXd+P带来的深度缓解可能更接近于CR，而THP组带来的可能更接近于80%缩瘤的下限。
在安全性方面，尽管总体上不同缓解者亚组中，药物相关的≥3级不良事件的暴露调整发生率（EAIRs）相似，但CR和深度PR患者也显示了更好的治疗安全性和耐受性，≥3级EAIR仅为0.30和0.28，低于SD/PD患者的0.57；导致治疗终止的不良事件EAIR则分别为0.14、0.10和0.16事件/患者年。此外，CR、深度PR、PR患者均未发生≥3级间质性肺病/非感染性肺炎（ILD/p），SD/PD患者≥3级ILD/p EAIRs发生率为4.1%（2例）。
综合当前报道数据来看，DB-09研究T-DXd联合组不仅展现了良好的PFS2结果，而且显示了非常高的肿瘤缓解疗效，且达到CR与深度PR的患者，PFS 结局显著更优，并且表现了更好的治疗安全性和耐受性。这些结果均预示该治疗方案有望取得积极的OS获益结果。
DB-11研究
主要终点pCR率的“充分考量”
DB-11研究是一项针对HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗的随机对照研究，旨在探讨8周期T-DXd或ddAC→T-DXd对比ddAC→THP用于HER2阳性高危乳腺癌患者新辅助治疗的疗效和安全性。去年ESMO大会报道ddAC→T-DXd组达到了主要终点——其病理完全缓解（pCR）率显著高于ddAC→THP组（67.3% vs 56.3%，△11.2%，P=0.003），尤其HR+亚组的绝对获益达到了16.1%（83.1% vs 67.1%）[1]。基于此，该方案已经获中国NMPA、美国FDA批准相关适应症[2-3]。
DB-11研究的主要终点选择了pCR，且阳性结果快速得到药监部门认可，其背后有着充分的统计学与临床考量。
首先，pCR与患者的预后密切相关，大量研究表明，达到pCR的HER2阳性早期乳腺癌患者，其长期生存显著优于未达到pCR者。
其次，监管先例已经存在——作为标准治疗的HER2双靶向联合化疗的新辅助方案正是基于pCR结果获得批准，后续并无确证性III期研究证实其EFS或OS获益，NeoSphere研究即为一个典型案例，该研究以pCR为主要终点，成功支持了THP方案的首次获批。
第三，从可行性来看，若以EFS为主要终点，所需样本量将大幅增加，研究周期显著延长，可能延缓有效药物惠及患者的时间。
在主要终点pCR的α控制策略上，DB-11研究采用了精细化的分配方案。单药组分配α为0.02，联合组分配α为0.03，且α可在两组之间互相传递。但由于单药组提前终止，其分得的α并未重新分配给联合组，联合组仍维持0.03的α水平。这一设计体现了对更高风险、更高预期获益方案的“倾斜”，同时也保证了整体I类错误率控制在0.05以内。
在解读pCR亚组分析结果时，一个常见的误区需要引起警惕：认为某个亚组的95%置信区间上限超过1或pCR差值下限小于0，就代表该亚组“无效”。这是典型的统计功效不足所导致的误解。置信区间的宽度不仅取决于疗效大小，更取决于该亚组的人数和事件数。当某个亚组人数很少时，即使疗效非常突出，其置信区间上限仍可能跨越1。正确的做法是：首先关注HR是否小于1，而非是否达到统计学显著性；其次，需要通过交互检验来判断不同亚组间疗效是否存在差异。在DB-11研究中，各亚组的pCR获益趋势一致，尚未发现显著的交互作用，这意味着T-DXd的疗效在不同亚组间具有较好的一致性。
EFS是该研究的次要终点。值得注意的是，该研究的样本量从最初的624例增加至900例，其目的是为了提升EFS估计的精度（缩窄置信区间），从而更可靠地评估其获益趋势（即提高观察到HR点估计＜1的概率）。
结语
理解研究设计的统计学逻辑，是正确解读临床证据的基础；谨慎对待亚组分析和探索性分析，避免因P值的显著性而得出误导性结论；关注暴露校正后的安全性数据，更科学地评估药物的风险-获益比；重视期中分析的α消耗策略，理解“早期成功”背后的统计学严谨性。从DB-09到DB-11，DESTINY-Breast系列研究以其严谨的统计学设计和突破性的研究成果，不断推动着HER2阳性乳腺癌治疗格局的变革。T-DXd已成为HER2阳性乳腺癌治疗的重要武器，而科学的统计学思维，将帮助我们在海量数据中看清真相，为患者做出更精准的临床决策。
参考文献
[1]Harbeck N, et al. Neoadjuvant trastuzumab deruxtecan alone or followed by paclitaxel, trastuzumab, and pertuzumab for high-risk HER2-positive early breast cancer (DESTINY-Breast11): a randomised, open-label, multicentre, phase III trial. Ann Oncol. 2026;37(2):166-179.
[2]优赫得®序贯THP用于HER2阳性乳腺癌新适应症在华获批.第一三共公众号.https://mp.weixin.qq.com/s/AX6MLEDgYwqmTKWRXUb_1A
[3]注射用德曲妥珠单抗在美国获批两项HER2阳性早期乳腺癌新适应症.第一三共公众号.https://mp.weixin.qq.com/s/KfInZvPd3IPKXeZAUTEMnA
[4]Tolaney SM, Jiang Z, Zhang Q, et al. Trastuzumab Deruxtecan plus Pertuzumab for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med. 2026;394(6):551-562. doi:10.1056/NEJMoa2508668
[5]注射用德曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗在美国获FDA批准.第一三共公众号.https://mp.weixin.qq.com/s/miydmqL2p7fyjRAAwBirYQ
[6]Sara M, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) + pertuzumab (P) vs taxane + trastuzumab + pertuzumab (THP) for first-line (1L) treatment of patients (pts) with human epidermal growth factor receptor 2–positive (HER2+) advanced/metastatic breast cancer (a/mBC): Interim results from DESTINY-Breast09. 2025 ASCO LBA1008.
[7] Saura C, Cortés J, Modi S, et al. Pooled analysis by best confirmed response to trastuzumab deruxtecan and related biomarkers in patients with HER2-positive metastatic breast cancer from DESTINY-Breast01, DESTINY-Breast02, and DESTINY-Breast03. Ann Oncol. Published online November 17, 2025. doi:10.1016/j.annonc.2025.11.007
[8]Yeon Hee Park, et al. A DESTINY-Breast09 analysis of treatment duration and clinical outcomes by best response to trastuzumab deruxtecan (T-DXd) + pertuzumab (P). ASCO 2026;Abstract 1021
梁斐 教授
复旦附属中山医院生物统计室统计师
中国初级卫生保健基金会肿瘤临床转化委员会常委
中国老年保健协会肿瘤防治和临床研究委员会常委
中国医师协会外科分会临床研究工作组委员
中国医药教育协会肿瘤药物临床研究评价委员会委员
CSCO青年委员会统计小组成员
上海抗癌协会癌症预防与筛查委员会委员
以第一作者(含共一)或通讯作者在NEJM、Lancet Oncology、JCO、Annals of Oncology、JNCI、 European Journal of Cancer 等杂志发表SCI论著20篇,累计影响因子超过200
Nature Medicine、JNCI、 Clinical Cancer Research杂志统计学审稿人
作为统计师设计/分析的临床研究发表于NEJM、Lancet、JAMA、BMJ、Nature Medicine、Lancet Oncology 、 Lancet Gastroenterology & Hepatology 、Annals of Oncology、 JCO 、 Annals of Surgery等杂志
主要研究方向：临床试验设计及统计，临床研究方法学