吴一龙教授解析BRAIN研究的设计思路

作者:肿瘤瞭望   日期:2016/12/29 14:35:37

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吴一龙教授在17届世界肺癌大会(WCLC 2016)主席研讨会上报告了BRAIN研究,在全球肺癌界掀起了一场强大的头脑风暴。让我们来聆听吴一龙教授讲解BRAIN研究背后的故事。

  编者按:吴一龙教授在17届世界肺癌大会(WCLC 2016)主席研讨会上报告了BRAIN研究,在全球肺癌界掀起了一场强大的头脑风暴。让我们来聆听吴一龙教授讲解BRAIN研究背后的故事。

 
吴一龙教授:BRAIN研究起源于2011年,那时EGFR-TKIs的效果刚开始被承认,EGFR-TKIs改善了非小细胞肺癌(NSCLC)患者的生存,我们发现脑转移的患者越来越多。脑转移的治疗非常棘手,传统的标准治疗是全脑放疗,鉴于全脑放疗对患者神经系统有一定损害。我们开始考虑能不能用TKI挑战全脑放疗呢?
 
当时EGFR-TKIs治疗NSCLC脑转移的研究设计有两个思路。其一,不放弃全脑放疗,TKI和全脑放疗联合使用,或者先放疗后使用TKI,这是比较稳妥的做法。另一个思路是直接一线使用TKI,挑战全脑放疗作为标准治疗的地位。为了探索TKI取代全脑放疗是否有合理性,我们启动了II期CTONG0803研究,结果显示,对于EGFR突变阳性NSCLC脑转移患者,单药使用厄洛替尼治疗脑转移病灶的有效率很不错,患者的中位生存时间数据也非常好。因此我们决定开展TKI挑战全脑放疗的BRAIN临床试验(CTONG 1201)。
 
III期BRAIN临床试验有以下看点:①设计方案:患者1:1随机分组,试验组接受埃克替尼(125 mg,tid)治疗;对照组接受放疗(30Gy/3Gy/10f)±化疗。这是5年前的设计,我们在2011年设计这个方案的时候,还受到许多人的质疑,但是我们坚持下来了。在5年后的今天,还没有别的研究能超越BRAIN研究的设计,我们预见到5年后脑转移治疗依然是个棘手问题。
 
②BRAIN研究设立了独特的评价指标。BRAIN研究要探索的问题是,在EGFR突变NSCLC脑转移病灶的控制方面,EGFR-TKIs是不是优于全脑放疗?因此BRAIN研究的主要研究终点是颅内疾病无进展生存时间(iPFS)。只顾颅内疾病,不顾患者的全身状况也是不行的,因此BRAIN研究的次要终点有颅外疾病无进展生存时间(PFS)。其他次要终点还有脑转移缓解率、患者的认知功能、总体生存率和两种治疗模式的安全性。
 
③BRAIN研究的入组患者病情较为严重,患者的脑转移病灶≥3个,至少一个可评价(measurable disease),这些患者的传统治疗选择是全脑放疗。我们不选择单个脑转移病灶患者,因为单个脑转移可用伽马刀或立体定向放疗解决。
 
④ BRAIN研究把埃克替尼作为研究药物是有理有据的。埃克替尼III期ICOGEN临床研究证明了埃克替尼的疗效可与吉非替尼媲美,而且埃克替尼的安全性很好,ICOGEN研究成果发布在《柳叶刀 肿瘤篇》。贝达公司给BRAIN研究提供了全力支持,而我们选择埃克替尼也有充分的依据。
 
⑤那么,相对全脑放疗,EGFR-TKIs能改善多长时间的疾病控制?根据既往回顾性研究结果,根据CTONG0803研究,根据IPASS研究结果,我们预计EGFR-TKIs的疾病控制时间能达到9-10个月左右,全脑放疗是 4-6月左右。我们做了保守估计,BRAIN研究设定全脑放疗组的颅内中位无进展生存时间为6个月,埃克替尼组的颅内无进展生存时间10个月,我们把“TKIs至少可改善4个月的疾病控制”作为指标。如果风险比HR为0.8或0.9也没有什么意义,因此我们大胆地把HR定为0.6。根据以上数据,BRAIN研究的样本量需要170例左右。
 
根据WCLC发布的BRAIN研究结果,对于有EGFR突变的肺癌脑转移患者,埃克替尼优于全脑放疗,WBRT组和埃克替尼组的iPFS分别为4.8个月 vs. 10.0个月,HR=0.56。WBRT组和埃克替尼组的PFS数据分别为3.4个月和6.8个月。最后的风险比和无进展生存结果和我们设计方案相差无几,多么难能可贵!预估的准确才保障了这个临床试验结果被大家接受。
 
有些人可能会产生疑问,为什么BRAIN研究中的PFS不像埃克替尼、吉非替尼、厄洛替尼既往研究中的PFS那么长呢?请大家注意,BRAIN研究纳入的是有脑转移、而且脑转移很严重的患者(≥3个脑转移),所以这个结果也是在预料之内。
 
至于BRAIN研究对未来的影响,显而易见,BRAIN研究可以改变临床实践。对于EGFR突变多发脑转移肺癌患者,我们强烈推荐一线使用埃克替尼治疗。就像BRAIN研究的评论人(discussant)、波兰Medical University of Gdansk的放疗专家Jacek Jassem教授所说:BRAIN试验是可能改变临床实践的研究(potentially a practice change study)。
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版面编辑:朱亚男  责任编辑:唐蕊蕾

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WCLC丨吴一龙丨BRAIN丨Jacek Jassem教授

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