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景红梅教授:CD19-CART细胞治疗复发难治B细胞淋巴瘤疗效与CART细胞峰值水平、存活时间及T细胞亚型相关

作者:肿瘤瞭望   日期:2019/6/18 13:05:10  浏览量:3335

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编者按:CD19-CART作为新的免疫治疗方法,在复发难治B细胞淋巴瘤患者中取得显著的疗效,对于疗效的相关性研究也成为近年来的研究热点。景红梅教授课题组对于本中心应用19-41BBzCAR-T(IM19CAR-T)治疗复发难治B细胞淋巴瘤患者的临床资料进行总结,显示治疗的总有效率为66.7%,完全缓解率为33.3%,具有很好的安全性及有效性,进一步研究证实IM19CAR-T疗效与CAR-T细胞峰值水平、存活时间及T细胞亚型相关。

研究概述
 
CAR-T细胞治疗作为一种新的细胞免疫疗法,对于被认为是最强的血液恶性肿瘤具有显著的疗效,是近年来的研究热点之一。近期,CD19-CART细胞在复发难治B细胞淋巴瘤的多个临床研究显示治疗总有效率(ORR)可达5%-83%,完全缓解率(CR)可达40%-58%,在部分治疗高风险复发患者中观察到可产生持久的反应,尤其在DLBCL患者中出现6月及以上的完全缓解,但部分患者仍表现为原发耐药或短暂缓解后迅速复发[1-2]。因此,对于CD19-CART患者疗效的相关性研究也成为近期的研究热点。
 
景红梅教授团队在CancerGeneTherapy(https://doi.org/10.1038/s41417-018-0073-7)上发表文章对本中心接受19-41BBzCAR-T(IM19CAR-T)治疗的复发难治B细胞淋巴瘤患者进行相关分析,显示治疗的总有效率可达66.7%,完全缓解率可达33.3%,在不良反应方面表现为1-2度CRS反应,具有较好的安全性和有效性。进一步,对疗效相关因素进行分析,显示CAR-T细胞疗效与细胞输注后外周血CAR-T细胞峰值、体内存活时间相关(图1);同时发现,患者体内T细胞的分化和功能对CAR-T细胞治疗效果起重要作用,CD4+/CD8+比值越高预示更好的临床反应(图2)。
 
图1.CAR-T细胞在患者扩增情况。A流式方法检测IM19CAR-T在体内扩增及持续时间;B外周血中CAR-T细胞与患者淋巴细胞比值;C外周血中CAR-T细胞峰值水平
 
图2.流式细胞学监测外周血T细胞亚型。ACD4+/CD8+T淋巴细胞比值;BCD62LandCD45RA将T细胞分为三个亚型:初始/记忆性干细胞样T细胞(TSCM)(CD62L+CD45RA+);中央记忆型T细胞(TCM,CD45RA−CD62L+)和效应记忆型T细胞(TEM,CD62L-CD45RA-);C代表性病例3,其T细胞亚型。
 
备注:病例1CR,病例2PD,病例3CR,病例4SD,病例5PR。
 
上述研究与ZUMA-1等研究报道CAR-T疗效与CAR-T在体内扩增的峰值水平结果相一致,提示CAR-T细胞在患者体内的凋亡与耗竭是影响患者长期缓解时间的重要因素,通过各种方法如提高IL-15水平及使用BTK抑制剂、PD-1单抗等提高CAR-T细胞在体内存活时间可进一步提高患者长期生存[3-5];关于T细胞亚群分布与CAR-T疗效相关性,近期有部分研究强调了T细胞亚型在CAR-T免疫疗法中的作用,持续的临床缓解与CD27+CD45RO-CD8+T细胞的升高有关,CD4+Treg细胞则抑制CAR-T细胞的疗效。Fraietta等指出在慢性淋巴细胞白血病接受CAR-T细胞治疗的反应受到细胞产物及内在T细胞适应性的影响,自体肿瘤浸润淋巴细胞数量可能与CAR-T有关,该研究表明体内T细胞的分化和功能在CAR-T细胞疗效中起重要作用[6-7]。本课题组对CAR-T的疗效相关性研究进行了阐述,但CAR-T疗效影响因素众多,需进一步多中心的研究明确。
 
专家简介
 
景红梅教授
主任医师、研究生导师,医学博士,北京大学第三医院血液科主任,长期从事血液科临床医疗工作,并致力于开展与临床密切相关的基础研究。曾主持并参与了国家自然科学基金、北京市自然科学基金、北大医学部肿瘤研究中心“985多中心研究”,211基金等多项基金的研究,曾获高等学校科学研究优秀成果奖(科学技术)科技进步奖二等奖。发表论文60余篇,参编参译著作6部。现任中华医学会血液分会诊断学组委员、中华医学会血液分会抗感染学组委员、中国女医师协会肿瘤学专家委员会委员、中国女医师协会肿瘤学青委会主委、中国老年学会老年肿瘤专业委员会委员、中国医师协会血液分会委员、中国老年医学学会血液学分会常委、中国医药教育协会血液专委会委员。
 
景红梅教授课题组在2015及2018年两次获批北京大学第三医院临床重点项目:“肿瘤免疫治疗平台及CART技术的建立”及“NK细胞免疫治疗在淋巴瘤中的疗效和安全性研究”,已建立细胞治疗平台并完成CAR-T、NK细胞治疗技术的建立,目前已筛选55例患者并完成了37例难治复发B细胞血液系统肿瘤的CD19CAR-T细胞治疗,在B细胞淋巴瘤患者总反应率约74%,不良反应可控。关于CART细胞治疗,已获得北京大学第三医院医学科学研究伦理委员会的批件((2017)药伦审第(051-01)号)并注册3项临床试验:(1)clinicaltrails:NCT03344705.Phase1;(2)中国临床试验注册:ChiCTR1800015836;(3)中国临床试验注册中心:ChiCTR1800015817。

版面编辑:洪山  责任编辑:彭伟彬


B细胞淋巴瘤

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