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益普生直击2020 EAU丨指南照进现实,周利群教授解读前列腺癌指南更新点

作者:肿瘤瞭望   日期:2020/8/3 10:45:15

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在中国前列腺癌的发病率位列泌尿生殖系统肿瘤第一位,是泌尿外科医生越来越重视的一个肿瘤。

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在中国前列腺癌的发病率位列泌尿生殖系统肿瘤第一位,是泌尿外科医生越来越重视的一个肿瘤。EAU对前列腺癌诊疗指南的更新,旨在更好地协助医疗人员基于循证医学进行前列腺癌的管理。2020 EAU前列腺癌指南又会有哪些更新呢?
 
本期“益普生直击2020泌尿肿瘤国际会”栏目特邀北京大学第一医院泌尿外科周利群教授,结合临床实际解读前列腺癌指南更新要点。

 
一、局部晚期前列腺癌的治疗
 
根治性治疗(手术或者放疗)对于局部晚期前列腺癌的治疗效果已被许多研究所证实,但到底何种方式是最优选择,目前还没有达成共识。这就导致了在局部晚期前列腺癌的治疗方法选择中更多依靠的是医生的经验,而不是循证医学的支持。鉴于目前关于根治手术与放疗疗效的比较多为回顾性研究,RCT相对较少,对于局部晚期前列腺癌,手术+辅助内分泌治疗对比放疗+辅助内分泌治疗的疗效尚待RCT证实,但可以肯定的是,放疗+长期内分泌治疗(2~3年)疗效优于放疗+短期内分泌治疗。

二、局限性前列腺癌局部消融治疗
 
局限性前列腺癌局部消融治疗也就是所谓的focal therapy。在国内focal therapy开展的相对的较少,国际上仅有个别大的中心在做研究,总体资料并不多。但从目前结果来看,focal therapy存在着争议。目前还没有关于focal therapy与放疗或者手术效果比较的RCT研究,但有一些资料报道focal therapy对于局限性前列腺癌有一定作用。Focal therapy包括射频治疗、冷冻治疗以及热疗等,但其还不是目前的主流治疗手段,仍缺乏中长期高级别肿瘤学证据用以支持focal therapy作为标准疗法(手术或者是放疗)的有效替代方案,因此还需进行针对focal therapy的前瞻性研究。

三、前列腺癌的主动监测
 
目前在中国主动监测有一定开展,但是患者数目相对还是比较少。究其原因,我们的医疗环境决定了主动监测无法在中国广泛开展。但在国际上,对于PSA<10 ng/ml、Gleason分≤6分、阳性针数≤3针、每条穿刺标本肿瘤≤50%且临床分期在T2b期以内的患者,可以考虑主动监测。在主动监测过程中,国外指南建议PSA半年监测一次,直肠指检(DRE)一年检查一次。但实际在临床实践中,在中国医疗环境下,比较公认的PSA监测及DRE的检查时间间隔为3个月左右。这比较符合中国国情,也是行业内达成的基本共识。AUA、EAU、NCCN及CUA指南都推荐主动监测,但在临床实际应用中,要根据具体情况灵活掌握。

四、前列腺癌的早期诊断
 
IMPACT研究结果显示BRCA2基因突变与非高龄、侵袭性前列腺癌的发生发展有密切关系。指南建议有前列腺癌家族史的45岁以上,没有家属史的建议50岁以上监测PSA。所以对于携带BRCA2突变基因的患者,即使40岁左右相对比较年轻,也推荐其进行PSA检测,如检测结果异常则需进行进一步的检查除外前列腺癌。

五、前列腺癌的分期分级
 
关于前列腺癌的分期分级指南没有明显的更新,目前仍沿用肿瘤、淋巴结以及转移情况(TNM)对前列腺癌进行分期。使用国际泌尿病理学会(ISUP)2014年Gleason评分系统对PCa进行分级。

六、前列腺癌影像学进展
 
影像学方面的更新主要集中在两点。第一是多参数磁共振(mpMRI)的应用。EAU指南提出在穿刺活检之前行mpMRI有助于前列腺癌的分期分级。实际上在北大医院,我们在很早就开始利用MRI对前列腺患者进行筛查,并且穿刺活检之前也需要做MRI。本次EAU指南建议在多参数磁共振成像(mpMRI)的采集和解读过程中遵循PI-RAIDS指南,并在多学科会议上评估mpMRI结果以及进行病理反馈。第二是PSMA-PE/CT在临床中的应用。研究发现,PSMA固定存在于前列腺癌细胞膜表面,可作为良好的核素标记靶点,用于诊断和治疗。将金属放射性核素标记药物68Ga结合至PSMA上,通过PET-CT在全身进行前列腺癌的有效诊断和定位,最早应用于前列腺癌根治性治疗(包括根治性手术切除及根治性放疗)之后出现生化复发(BCR)患者的病灶寻找。相比于传统的CT、MRI或骨扫描,68Ga-PSMA-PET/CT在诊断准确性方面具有更大优势;当BCR的PSA水平为0.5 ng/ml左右时,68Ga-PSMA-PET/CT诊断阳性率可达50%。通过更早期的确认病灶,约有60%~70%的患者通过68Ga-PSMA-PET/CT而改变治疗选择,在药物治疗基础上对阳性病灶进行局部治疗,提高了疗效。BJU Int上的一项研究纳入了1253例怀疑前列腺癌的患者,PSMA-PET/CT检查发现在PSA<10 ng/ml的患者中8%的患者为M1;而当PSA>20 ng/ml时,有43%的患者为M1。此研究还发现PSMA-PET/CT的特异性为67%~99%,灵敏度为66%~91%。但PSMA-PET/CT在CRPC患者中还缺少相关前瞻性研究,无法评估其在CRPC患者中的作用。另外PSMA-PET/CT价格比较高,在北京仅有3家医院可进行此项检查,所以应用起来范围有限,但其对于前列腺癌的诊断分期是一种革命性的改变。目前所谓的nmCRPC如果用PSMA- PET/CT检查的话,很多患者存在转移,只是说以现在的检查手段(CT、MRI以及骨扫描)无法发现转移灶。所以PSMA-PET/CT对于有无转移的判定具有非常大的作用。如果其可以普及应用,费用下降,必将会在前列腺癌的诊断分期中发挥巨大作用。

七、前列腺癌的放疗
 
关于前列腺癌的放疗近年来有一些进展,例如调强适型放疗,以及大分割放疗都在一定程度上提高了放疗的效果,同时减少了放疗相关并发症。放疗对于早期前列腺癌是能够达到治愈效果的,所以对于放疗我们要给予足够重视。现在各大医院均在积极开展多学科MDT,目的是通过多学科的讨论,给患者提供更适合自己的治疗方式,而不只是像既往患者的治疗方案仅由某一单独科室医生决定。

八、低危前列腺癌
 
所谓低危的前列腺癌,指的是PSA<10 ng/ml、Gleason分≤6分、临床分期在T2b期以内的患者。EAU指南建议为预期寿命大于10年的低危PCa患者提供主动监测,但在中国这样的患者相当少,这与我们的医疗环境有直接的关系。指南还建议每6个月进行一次PSA评估;每12个月进行直肠指诊检查。但就目前中国前列腺癌诊疗实际情况来说,这个频率太低。实际工作中一般建议患者每3个月检查一次PSA以及睾酮。对于行内分泌治疗的患者,建议每3个月也进行一次直肠指诊以评估治疗效果。对于前列腺癌患者,除了这种手术、放疗、内分泌治疗、化疗等治疗以外,心理的治疗也同样非常重要。太长的检查间隔会让患者出现焦虑不安,不利于治疗。

九、局部高危前列腺癌
 
对于局部高危前列腺癌,目前越来越强调综合性治疗,其手段包括手术,放疗以及辅助内分泌治疗等。如果手术或者局部放疗联合内分泌治疗后,出现复发或者进展,还可以考虑行挽救性放疗、手术或者化疗。对于术前PSA>20 ng/ml、临床分期在T2c以上、Gleason评分≥8分以及切缘阳性的患者,EAU及中国前列腺癌专家指南推荐使用1年半以上的内分泌治疗。EAU指南也推荐放疗过程中联合ADT治疗时间至少为两年。此外放疗的范围除了前列腺还包括盆腔以及腹膜后的淋巴结。这些指南有经典文献支持,我们需要加以注意。

十、前列腺癌的手术指征
 
目前前列腺癌治疗的手术指征越来越宽,以往淋巴结阳性的患者不行手术治疗,但现在治疗观念已经发生了巨大变化。对于所谓淋巴结阳性前列腺癌(N1),可以做根治手术加淋巴结清扫(标准/扩大/超级扩大)。为了保证术后效果,也会在术后辅助内分泌治疗。EAU指南指出对于N1前列腺癌患者可进行局部治疗:根治术+长期ADT或外放疗+长期ADT。
 
对于淋巴结阳性的患者,手术清扫的范围越大,手术时间就会相应延长,术后出现淋巴瘘等相关并发症也会随之增加。至于淋巴结阳性与预后的关系,多数医生认为淋巴结清扫的范围越大,数目越多,患者的预后就会相对越好,但目前还没有十分充足的循证医学证据支持这一观点。对于术后淋巴结证实有转移的患者,需要联合辅助的内分泌治疗,至于需不需要加上放疗,要根据术后的随访结果,比如PSA以及睾酮的水平等综合去判断。

十一、前列腺癌根治术后生化复发
 
前列腺癌根治术后连续两次PSA≥0.2 ng/ml定义为生化复发。但实际上生化复发后到底如何治疗,指南并不是非常肯定。在实际中可以有以下几种治疗手段:一种是内分泌治疗几个月后检测PSA水平以及睾酮水平以明确其治疗效果。当然也可以在内分泌治疗基础上加用挽救性的放疗,这需要根据患者的具体情况进行选择。如果是单纯的生化复发,所有的影像学检查都是阴性的,患者可以行前列腺窝的局部放疗,放疗后其PSA也确有下降。对于生化复发,既往通过传统的CT、核磁以及骨扫描等并未发现转移灶。但随着影像学技术的进步,如果通过PSMA-PET/CT检查,有可能会发现传统检查发现不了的转移病灶,也就不是纯粹的生化复发了。国外文献报道,应用PSMA-PET/CT,核磁、骨扫描阴性患者中有1/3~1/2存在转移。所以PSMA-PET/CT对于生化复发的诊断具有极其重要的价值,可能会重塑前列腺癌的诊断体系。

十二、转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)
 
前列腺癌的发病率在中国泌尿生殖系统肿瘤中已排在肾癌、膀胱癌之前,位列第一,其中70%以上都处于局晚期及以上。据中国前列腺癌联盟统计,mHSPC诊断时有32%的患者已经发生骨转移。关于这类患者近两年指南的更新较多。EAU指南强调,mHSPC的一种标准治疗是ADT+新型内分泌治疗药物,新型内分泌治疗药物包括阿比特龙、恩扎卢胺、阿帕他胺等。而另一种标准治疗则是ADT+多西他赛为主的化疗。
 
部分前列腺癌患者是以骨痛甚至脊柱病理性骨折压迫脊髓导致瘫痪来就诊。对于瘫痪患者,需骨科紧急手术。对于骨痛患者,可应用ADT+新型内分泌治疗药物改善症状和体征,也可考虑局部放疗或89锶治疗减轻骨痛。另外对于高危、低危以及高肿瘤负荷、低肿瘤负荷的标准,实际临床应用中会有一些差别。不同的研究以不同的标准来决定,EAU指南中对此也并未完全统一。因此还需要我们进一步研究探讨,并在以后的临床实践中进行统一。

十三、非转移性去势抵抗性前列腺癌(nmCRPC)
 
nmCRPC是前列腺癌一个特殊的阶段,包括两个概念,一是“无转移”,二是“激素抵抗”。我们需辩证看待这两个概念。现在nmCRPC的诊断是依据传统的影像学检查,如核磁、CT及骨扫描等,如果应用PSMA-PET/CT检测,相当一部分甚至接近一半的患者实际上是有转移灶的。去年的EAU指南已经变更,按照高级别临床研究,推荐nmCRPC应用ADT+新型抗雄药治疗例如阿帕他胺等,可显著改善无转移生存期(MFS)和OS。nmCRPC在前列腺癌发展过程中是一个非常特别的阶段,随着PSMA-PET/CT的应用,其概念是否会发生变化我们还要拭目以待。

十四、转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)
 
转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)是前列腺癌患者的最终阶段,大多数患者也是死于这个阶段。在早期使用ADT联合传统抗雄药,其中位的生存时间仅有13个月左右。但随着新型内分泌治疗药物的出现,例如阿比特龙、恩扎卢胺以及阿帕他胺等,患者的生存期已经有明显的延长,高等级的临床研究已证实这一点。
 
基于临床试验,对于mCRPC患者的治疗,指南有两大类推荐,一是ADT+新型内分泌治疗药物,二是ADT+化疗。此外,ADT+放射性同位素镭-223也在mCRPC患者中取得不错结果,国外已经上市,AUA、EAU指南中也有所推荐。此外,在PARP抑制剂、免疫抑制剂方面也有很多探索和进展。因此,现在前列腺癌的治疗越来越趋向于ADT基础上的多种方式的联合治疗,这些联合治疗的效果还需要大型随机对照试验来证实。但总的来说对于mCRPC的治疗,目前已经取得了非常明显的进展,不会出现像以往患者进展到此阶段,医生对治疗束手无策的局面。

十五、前列腺癌患者生活质量
 
对于晚期前列腺癌甚至高危局限性或局部晚期前列腺癌,辅助内分泌治疗是系统治疗非常重要的组成部分。长期ADT治疗可导致骨质疏松,患者易出现病理性骨折等并发症。指南推荐为mCRPC患者提供双膦酸盐治疗时应监测血钙,并补充钙和维生素D,以避免骨质疏松、病理性骨折所引起的生活质量下降。

总 结
 
国际上前列腺癌指南更新最快的是NCCN指南和EAU指南,几乎每年更新。对这些指南更新的解读,了解指南的实质性变化,对实际的临床工作非常有帮助。官方数据显示在中国,前列腺癌的发病率位列泌尿生殖系统肿瘤第一位,是泌尿外科医生越来越重视的一个肿瘤。对于其任何诊疗方面的进展,我们都应不断予以关注,并在临床工作中实际应用。
 
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DIP-CN-002637  2020/7/31

版面编辑:洪江林  责任编辑:聂会珍


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