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全球品质,中国证据丨张清媛教授:来罗西利以全球品质和中国证据获批,为乳腺癌患者提供CDK4/6i新选择

作者:肿瘤瞭望   日期:2025/6/6 11:39:24  浏览量:819

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CDK4/6抑制剂(CDK4/6i)是HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的重要治疗药物,贯穿于一线、二线治疗乃至跨线再使用,但不同CDK4/6i的疗效和安全性存在差异,临床仍需提供更多高效、安全的CDK4/6i,使更多患者能够接受长期的维持治疗从而改善预后。近日,中国NMPA同时批准来罗西利联合芳香化酶抑制剂(AI)、氟维司群分别用于HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌成人患者的一线、二线治疗。这一新型CDK4/6i具有怎样的药物机制优势,积累了哪些重要的循证医学证据,将如何改变我国的临床实践?《肿瘤瞭望》特邀哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张清媛教授解读如下。

编者按:CDK4/6抑制剂(CDK4/6i)是HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的重要治疗药物,贯穿于一线、二线治疗乃至跨线再使用,但不同CDK4/6i的疗效和安全性存在差异,临床仍需提供更多高效、安全的CDK4/6i,使更多患者能够接受长期的维持治疗从而改善预后。近日,中国NMPA同时批准来罗西利联合芳香化酶抑制剂(AI)、氟维司群分别用于HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌成人患者的一线、二线治疗。这一新型CDK4/6i具有怎样的药物机制优势,积累了哪些重要的循证医学证据,将如何改变我国的临床实践?《肿瘤瞭望》特邀哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张清媛教授解读如下。
 
张清媛教授寄语:“HR+/HER2-晚期乳腺癌患者存在巨大的治疗需求,CDK4/6i是其重要的治疗药物。作为经过药物结构优化的新型CDK4/6i,来罗西利在一系列的研究中展现了高选择、强抑制、高获益、低终断的治疗特征,其在国内的上市应用,将为中国医生提供强有力的治疗武器,造福广大乳腺癌患者。”
 
呵护全程联合治疗
CDK4/6抑制剂发挥治疗基石作用

《肿瘤瞭望》:CDK4/6i在国际上进入乳腺癌临床实践已经有10年,国内临床实践也有7年。您如何看待CDK4/6i在HR+/HER2-乳腺癌晚期治疗中的地位?

张清媛教授:乳腺癌是全球最常见的女性恶性肿瘤,其中HR+/HER2-亚型约占总体乳腺癌的70%,代表了最为广泛的乳腺癌治疗需求。自从2015年美国FDA和2018年中国NMPA首次批准CDK4/6i(哌柏西利)以来,不断涌现了新的CDK4/6i方案和循证医学证据。CDK4/6i已经成为HR+/HER2-乳腺癌晚期治疗的重要选择。
 
首先,国内外指南共识一致推荐,CDK4/6i+ET可用于HR+/HER2-乳腺癌的初始治疗,以及经内分泌治疗失败患者的二线治疗;其次,对于CDK4/6i经治的患者,MAINTAIN、postMONARCH等研究表明,CDK4/6i再使用仍可得到一定的治疗获益[1-2]。此外,随着PAM通路抑制剂等靶向治疗的兴起,也有证据(如INAVO120研究)表明,在CDK4/6i+ET基础上联合PI3Ki一线治疗的获益[3]
 
这些研究进展和指南共识的推荐,体现了CDK4/6i+ET已经成HR+/HER2-乳腺癌晚期治疗的基石,贯穿于一线治疗、二线治疗乃至跨线使用,并且可以与其他新型治疗方案联合应用。
 
中国证据强效低毒
来罗西利正式进入国内临床实践

《肿瘤瞭望》:目前,国内外已经有多款CDK4/6i可供临床应用,CDK4/6i“家族”仍在扩充和优化。近日,进口CDK4/6i来罗西利在国内正式获批上市。能否回顾一下该获批主要基于哪些循证医学证据?具有怎样的疗效和安全性特征?

张清媛教授:来罗西利是中美合作研发的高选择性、新型口服CDK4/6i。此次国内获批适应症之一为联合氟维司群用于治疗既往接受内分泌治疗后疾病进展的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌。该获批主要基于2023年入选ASCO大会口头报告以及2025年发表在《Nature Communictions》的III期LEONARDA-1研究[4],证实了来罗西利+氟维司群治疗内分泌经治HR+/HER2-ABC患者的疗效和安全性。
 
这项研究是完全针对中国患者的进口CDK4/6i二线治疗的III期临床试验之一,入组人群更宽泛,治疗难度更高,也更能反应临床实践的现状,纳入了各种具有临床高危因素的难治患者,包括肝转移(40.9%),原发耐药(24.8%),转移器官数目≥4(26.3%)以及既往复发转移接受1L化疗(29.2%)等人群。研究结果显示来罗西利具有“高获益”“低终断”的治疗特征。
 
首先,主要终点研究者(INV)评估的无进展生存期(PFS)分析显示,来罗西利+氟维司群组的中位PFS是安慰剂联合氟维司群组的2倍,两组中位PFS分别为11.07个月和5.49个月,HR仅为0.451(95%CI:0.311~0.656,P<0.0001);盲法独立评审委员会(BIRC)评估的PFS也显示一致的获益趋势(11.93 vs 5.73个月,HR 0.353,95%CI:0.228~0.547,P<0.0001)。而且不同亚组均可从来罗西利+氟维司群治疗中获得一致的PFS获益,尤其是肝转移(HR 0.487)、原发耐药(HR 0.374)、高肿瘤负荷(转移器官数目≥4)(HR 0.326)、复发转移期接受过1L化疗(HR 0.286)等难治性患者,PFS获益幅度非常显著。
 
△LEONARDA-1研究:INV评估的PFS(左图)以及难治人群的PFS(右图)[4]
 
如果从完全针对中国患者二线治疗的CDK4/6i相关临床试验来看[4-6],LEONARDA-1研究中来罗西利INV和BICR评估的HR位于0.353~0.451的水平,表现非常抢眼,而且针对上述难治性患者也能维持相同甚至更大的获益水平。
 
在安全性方面,LEONARDA-1研究中,来罗西利组的血液毒性和胃肠道毒性均较低,4级中性粒细胞减少症发生率仅为5.1%,没有发生≥3级的腹泻;来罗西利组因不良事件终止治疗的比例仅为0.7%;此外,LEONARDA-1研究中,来罗西利组没有发生QT间期延长、肝毒性、静脉血栓栓塞症(VTE)、间质性肺病(ILD)等特殊不良事件的发生,临床实践中无需进行额外的监测,可节省患者医疗费用,而目前临床应用的大多数CDK4/6i需要进行一定的不良事件监测[4-9]
 
△不同CDK4/6i的安全性特征(非头对头研究对比,请谨慎解读)和监测要求[4-9]
 
全球品质高选强抑
来罗西利的药物机制优势凸显

《肿瘤瞭望》:CDK4/6i经过不断的发展优化,疗效和安全性得到进一步改善。LEONARDA-1研究显示了来罗西利“高获益、低终断”的治疗优势,主要基于该药物的哪些药物机制优势?

张清媛教授:周期蛋白依赖性激酶(CDK)是细胞分裂的重要调节剂,CDK4和CDK6控制着细胞从G1期到S期的转变,且活性主要受D家族细胞周期蛋白(cyclin D)调节。CDK4/6抑制剂可抑制肿瘤细胞的增殖,直接诱导肿瘤细胞凋亡。然而,血液系统肿瘤对CDK6的依赖性更强,而乳腺癌细胞对细胞周期蛋白D1-CDK4的依赖性更强;对CDK9的抑制则与胃肠道毒性相关[10-11]。因此,对不同CDK的抑制作用差异,有可能导致不同CDK4/6i疗效和毒副作用差异。
 
CDK4/6i历经三代变革,从广泛抑制CDK激酶到不断聚焦CDK4/6i,疗效和不良反应进一步改善。目前上市治疗乳腺癌的CDK4/6i,均可抑制CDK4和CDK6激酶的活性,而来罗西利在引入三并环系统后,使其具有高选择性,CDK抑酶谱显示其进对CDK4有抑制作用,而哌柏西利对3个CDK激酶产生抑制、阿贝西利对54种激酶产生抑制;此外,来罗西利对CDK9无功能性抑制,这些药物机制使其血液毒性和胃肠道毒性更低[10-12],在LEONARDA-1研究的安全性分析中得到验证。
 
再者,来罗西利对靶点CDK4的半抑制浓度(IC50)较其他CDK4/6i更低,具有更强效的抑制作用;而且来罗西利具有更高的肿瘤组织渗透作用,在肿瘤组织高度富集与长时间滞留,实现长效抑瘤效果。这些药物PK特征使得来罗西利具有更强和持久的肿瘤抑制效果,与LEONARDA-1研究的疗效结果一致。
 
△不同CDK4/6i对CDK4的半抑制浓度[11-12]
 
治疗前移全面获益
来罗西利构筑完整治疗防线

《肿瘤瞭望》:针对HR+/HER2-ABC患者的初始治疗,LEONARDA-2研究也取得了积极结果。您认为来罗西利未来将如何进一步影响临床实践?

张清媛教授:如前所述,CDK4/6i在HR+/HER2-乳腺癌晚期治疗中有多种应用场景,包括二线、一线治疗以及跨线使用、联合使用等。来罗西利未来也将在不同的治疗场景中发挥基石作用。去年ASCO大会报道的III期LEONARDA-2研究[13],入组患者为未接受过针对局晚期或晚期治疗的HR+/HER2-ABC,给予来罗西利+来曲唑或来曲唑一线治疗。
 
该研究已经达到预设的期中分析疗效统计学显著差异要求,来罗西利+来曲唑组和安慰剂+来曲唑组研究者评估的PFS分别为NR和16.56个月,疾病进展或死亡风险显著降低53.6%(HR 0.464;95%CI:0.293~0.733;P=0.0004);独立评审委员会(IRC)评估的PFS也保持一致获益(NR vs NR;HR 0.457,95%CI:0.274~0.761,P=0.0011)。而且从已报道的CDK4/6i一线治疗研究来看,来罗西利的HR(0.4464)同样位于较低水平,患者的PFS获益幅度非常大[13-14]
 
△LEONARDA-2研究INV和IRC评估的PFS HR[13]
 
LEONARDA系列研究均展现了来罗西利“高选择、强抑制、高获益、低终断”的治疗优势。基于LEONARDA-2研究数据,来罗西利已经在中国获批HR+/HER2-ABC一线治疗适应症,为不同疾病阶段的患者提供更全面的CDK4/6抑制剂治疗选择。
 
参考文献:
 
[1]Kevin Kalinsky,Melissa Kate Accordino,Codruta Chiuzan,et al.A randomized,phase II trial of fulvestrant or exemestane with or without ribociclib after progression on anti-estrogen therapy plus cyclin-dependent kinase 4/6 inhibition(CDK 4/6i)in patients(pts)with unresectable or hormone receptor–positive(HR+),HER2-negative metastatic breast cancer(MBC):MAINTAIN trial.J Clin Oncol 40,2022(suppl 17;abstr LBA1004).DOI:10.1200/JCO.2022.40.17_suppl.LBA1004
 
[2]Kalinsky K,Bianchini G,Hamilton E,et al.Abemaciclib Plus Fulvestrant in Advanced Breast Cancer After Progression on CDK4/6 Inhibition:Results From the Phase III postMONARCH Trial.J Clin Oncol.2025;43(9):1101-1112.doi:10.1200/JCO-24-02086
 
[3]Turner NC,Im SA,Saura C,et al.Inavolisib-Based Therapy in PIK3CA-Mutated Advanced Breast Cancer.N Engl J Med.2024;391(17):1584-1596.doi:10.1056/NEJMoa2404625
 
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[5]Xu B,Zhang Q,Zhang P,et al.Dalpiciclib or placebo plus fulvestrant in hormone receptor-positive and HER2-negative advanced breast cancer:a randomized,phase 3 trial.Nat Med.2021;27(11):1904-1909.doi:10.1038/s41591-021-01562-9
 
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[14]国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会,中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会.CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性乳腺癌临床应用专家共识(2023版)[J].中华肿瘤杂志,2023,45(12):1003-1017.
 
张清媛教授
主任医师、二级教授、博士生导师
肿瘤学国家重点专科带头人
国家百千万人才工程入选者
国家突出贡献中青年专家
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会化疗专业委员会副主任委员

本内容仅供医学专业人士参考


乳腺癌

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