回望2025年度胃肠肿瘤领域的十大热词，在众多重磅研究中，DESTINY-Gastric04（DG04）研究荣登临床研究类TOP2热点。这一评选结果不仅反映了临床医生对胃癌治疗突破的渴求，更标志着针对人表皮生长因子受体2（HER2）阳性晚期胃癌的治疗，已正式进入“后曲妥珠单抗时代”的变革期。与此同时，近期发表于《International Journal of Molecular Sciences》的综述《Fighting HER2 in Gastric Cancer: Current Approaches and Future Landscapes》为我们理解这一领域提供了系统性的学术注脚。本文将结合最新循证证据，深度剖析新型抗体药物偶联物药物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）在胃癌二线及三线治疗中的表现。
编者按：回望2025年度胃肠肿瘤领域的十大热词，在众多重磅研究中，DESTINY-Gastric04（DG04）研究荣登临床研究类TOP2热点。这一评选结果不仅反映了临床医生对胃癌治疗突破的渴求，更标志着针对人表皮生长因子受体2（HER2）阳性晚期胃癌的治疗，已正式进入“后曲妥珠单抗时代”的变革期。与此同时，近期发表于《International Journal of Molecular Sciences》的综述《Fighting HER2 in Gastric Cancer: Current Approaches and Future Landscapes》为我们理解这一领域提供了系统性的学术注脚。本文将结合最新循证证据，深度剖析新型抗体药物偶联物药物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）在胃癌二线及三线治疗中的表现。
胃癌抗HER2治疗全景梳理
该综述系统性地回顾了胃癌HER2靶向治疗的历史径迹与未来图谱。综述指出，胃癌与乳腺癌在HER2表达上存在显著的异质性，这种空间与时间的动态变化是治疗难点所在。传统单抗药物往往难以覆盖HER2表达缺失的区域，导致疗效受限。
综述中将当前的研发重点归纳为以下主要方向：ADC以独特的“旁观者效应”，通过高载荷及可裂解连接子技术，在杀伤靶向细胞的同时，能够穿透细胞膜杀伤邻近的HER2低表达或阴性肿瘤细胞。这一机制被认为是其在胃癌领域取得突破的关键。新型单抗与双抗通过双靶点阻断或增强免疫效应来克服耐药。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）侧重于细胞内信号通路的小分子阻断。细胞治疗目前尚处于早期探索阶段。CLDN18.2、FGFR2b以及HER2与免疫检查点抑制剂的联合应用也有所突破。
一线治疗：化疗、靶向与免疫的“三位一体”
自ToGA研究确立曲妥珠单抗联合化疗作为HER2阳性晚期胃癌的一线治疗标准以来，十余年间该策略地位稳固。综述详细分析了近年来一线治疗的增效策略，包括抗体联合免疫及其联合ADC的疗法等。KEYNOTE-811研究证实，在曲妥珠单抗和化疗的基础上加用PD-1抑制剂，能够显著提高患者的客观缓解率（ORR），尤其是在PD-L1 CPS≥1的亚组中展现出更优的生存获益。此外，多项探索ADC联合免疫或化疗用于一线的临床研究正在进行中，有望进一步拉长HER2阳性患者的总生存期（OS）。
二线治疗的里程碑：DESTINY-Gastric04研究
长期以来，晚期胃癌二线标准方案为雷莫西尤单抗联合紫杉醇，多种HER2靶向药物在二线的探索曾接连折戟，直至T-DXd的出现打破了僵局。DESTINY-Gastric04（DG-04）是一项国际多中心、随机、开放标签的III期临床研究，直接对比了T-DXd与雷莫西尤单抗联合紫杉醇（RAM+PTX）在既往接受过含曲妥珠单抗方案治疗后晚期HER2阳性胃癌患者中的疗效。
DG-04核心结果显示：T-DXd组的中位OS达到14.7个月，对比对照组的11.4个月，死亡风险降低了约30%（HR=0.70），24个月生存率也实现了翻倍增长。T-DXd组的中位无进展生存期（PFS）为5.3个月，对比对照组的4.4个月，HR为0.74，显著降低了26%的疾病进展风险。T-DXd组展现了强劲的肿瘤退缩能力，其ORR高达44.3%，几乎是对照组（29.1%）的1.5倍。虽然间质性肺病（ILD）仍是需要关注的特有风险，但多为1-2级且可控，整体安全性与既往研究一致。
基于此项研究，T-DXd已在多国获批用于胃癌二线治疗，实现了由传统化疗+抗血管生成向精准靶向ADC的跨越。
图1. DG04研究OS和PFS
针对中国人群的探索：DESTINY-Gastric06研究
由于胃癌在东亚地区的高发性及其独特的流行病学特征，中国数据的缺失一直是临床痛点。沈琳教授领衔的单臂、多中心、II期DESTINY-Gastric06研究（DG06）专为中国患者设计，聚焦于后线（三线及以后）治疗，纳入的均为既往至少接受过两线治疗（必须包含曲妥珠单抗）的中国HER2阳性晚期胃癌患者。
研究结果显示，由独立中心审查（ICR）评估的ORR达到28.8%，疾病控制率（DCR）达79.5%。中位PFS为5.7个月，中位OS为11.1个月。最常见的不良反应（AE）为血液学毒性，临床管理经验成熟。从而为中国患者带来了新的治疗选择，改写了治疗格局。
图2. DG06研究PFS和OS
机制之争：为何T-DXd能突破HER2耐药？
综述深入探讨了新一代ADC的药学特性如何转化为临床优势，主要包括以下三方面机制：首先，T-DXd的连接子在血液中稳定，减少了全身毒性。其次，T-DXd具有旁观者效应：T-DXd拥有较高的药物抗体比（DAR ≈ 8），所释放的载药（DXd）具有高渗透性，能穿透细胞膜杀伤邻近的HER2阴性肿瘤细胞，有效应对胃癌HER2表达的空间异质性。第三，T-DXd的载药为强效拓扑异构酶I抑制剂，活性是化疗药SN-38的数倍，对既往化疗耐药的细胞依然敏感。
未来展望：不限于“阳性”，不止于“单药”
除了ADC，双特异性抗体、CAR-T疗法以及TKI的联合应用，正在探索通过不同途径阻断HER2信号通路，以克服单一药物的获得性耐药。循环肿瘤DNA（ctDNA）检测正逐渐从实验室走向临床，用于动态监测HER2状态的变化及发现耐药突变，实现比组织活检更实时、更全面的监测。未来的临床实践将不仅区分“阳性”与“阴性”，还会根据HER2的具体拷贝数、突变类型以及合并基因改变（如MET扩增、PIK3CA突变）进行更细致的分层，从而为临床实践带来指导。
参考文献
1. Ratti M, Citterio C, Orlandi E, et al. Fighting HER2 in Gastric Cancer: Current Approaches and Future Landscapes. Int J Mol Sci. 2025;26(15):7285.
2. Shitara K, Van Cutsem E, Gümüş M, et al. Trastuzumab Deruxtecan or Ramucirumab plus Paclitaxel in Gastric Cancer. N Engl J Med. 2025;393(4):336-348.
3. Peng Z, Chen P, Lu J, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients from China with previously treated HER2-positive locally advanced/metastatic gastric or GEJ adenocarcinoma (DESTINY-Gastric06)：results from a single-arm, multicenter, phase 2 trial. eClinicalMedicin.2025;87: 103404
本资料仅供医疗卫生专业人士参考，请勿向非医疗卫生专业人士发放
CN-20260601-00006，有效期2028年6月1日