ASH 2019中国之声︱高博团队报告糖皮质激素不影响CAR-T细胞在B-ALL中的治疗效果和细胞动力学

作者:肿瘤瞭望   日期:2019/12/9 13:42:34

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编者按:第61届美国血液学会(ASH)年会于2019年12月7~10日在美国奥兰多隆重举行。该会议是血液病领域首屈一指的学术会议,汇集了全球血液病临床和基础研究的科学家,共同探讨血液病领域的新技术、新进展。12月7日上午,高博医疗集团北京博仁医院童春容主任、刘双又主任团队进行了《糖皮质激素不影响CAR-T细胞在B-ALL中的治疗效果和细胞动力学》的口头报告,该项研究结果证实糖皮质激素包括短期大剂量激素有效控制了CAR-T细胞治疗中发生的CRS,却并没有影响CAR-T细胞的功能,为临床医生提供了一种新的控制CRS的治疗选择,具有重要的临床和卫生经济学意义。《肿瘤瞭望》在ASH现场采访了在此次大会上作报告的刘双又主任,请她为我们详细介绍一下该研究主要内容。

 
研究者说
 
CRS的常规处理主要是通过tocilizumab来治疗,但是通过我们的临床实践观察,tocilizumab效果并不理想,糖皮质激素的效果还不错,至少从近期效果来看并没有发现对CAR-T疗效的影响,因为难治/复发B-ALL患者CD19 CAR-T后第30天的完全缓解率都在80-90%以上。但是,糖皮质激素的应用远期对复发及细胞动力学是否有影响还不清楚,于是团队做了进一步研究,对比分析使用激素组和不使用激素组的结果,特别是做了对CAR-T细胞动力学影响的研究,因为一般来说如果CAR-T细胞动力学不受影响,疗效也不会受影响。另外,研究的数据中也包含了部分CAR-T后未进一步治疗的病人,从而获得较长时间(2~6月)的随访观察,通过最终研究我们发现确实使用激素对CAR-T的疗效没有影响。
 
国际上有报道三例患者使用激素治疗CRS反应影响到了疗效,但是通过分析我们考虑我们团队使用激素控制CRS达到比较好的效果同时又对CAR-T疗效不产生影响的原因可能有两点:一是我们激素的使用方法是短疗程,一旦CRS得到改善,糖皮质激素就迅速减量并停用。所有患者糖皮质激素使用时间为1~16天(78.6%≤7天);大剂量激素使用的平均时间为4天,91.3%≤7 天。而以上提到的国外报道的3例患者大剂量激素使用时间为7~21天。另外一点原因可能是因为所使用的CAR的结构不同,我们的共刺激分子是4-1BB,而他们使用的是CD28。
 
本研究为临床控制CAR-T治疗后的CRS反应提供了另一选择,与使用tocilizumab相比激素治疗更加灵活方便,价格上也便宜许多(tocilizumab几百元一支,激素几块钱一支),可为患者节省治疗费用,也具有重要的卫生经济学意义。
 
研究内容
 
研究背景:
 
细胞因子释放综合征(CRS)是CAR-T细胞治疗引起的最主要且可能威胁生命的毒性反应,因此,有效控制严重CRS对确保患者安全至关重要。Tocilizumab是一种白介素-6受体拮抗剂,已被广泛用于CRS的治疗,但目前尚不清楚糖皮质激素是否可以作为治疗CRS反应的另一个理想选择。
 
研究方法:
 
在复发/难治B-ALL的CAR-T治疗期间,团队采用糖皮质激素代替tocilizumab作为一线药物来控制CRS反应,并通过比较接受(42例)和未接受(26例)糖皮质激素治疗的患者,评估糖皮质激素对CAR-T细胞的治疗效果和细胞动力学的影响。随访不到一个月(去其他医院移植或在一个月内死亡)的患者被排除在外。细胞输注后第30天评估治疗效果,随后每月进行随访。微小残留白血病(MRD)的检测采用多参数流式细胞术(FCM),融合基因阳性者同时进行定量PCR检测。CAR-T细胞的动态监测及B细胞增生不良(BCA)均通过FCM完成。
 
激素使用地塞米松或甲泼尼龙,或两者交替给药。多数病例给予地塞米松,尤其是有神经系统症状的患者;肺或肝功能不全的患者以及接受大剂量糖皮质激素的患者,首选甲泼尼龙。糖皮质激素从低剂量开始,如果症状不能缓解,可增加剂量。对于严重的CRS,糖皮质激素剂量可加至地塞米松20mg/m2/d,或更高剂量至甲泼尼龙10mg/kg/d。一旦CRS得到改善,糖皮质激素就迅速减量并停用。
 
研究结果:
 
研究共纳入68例患者(28例成人和40例儿童),其中22例(32.4%)合并髓外白血病(EMD),无EMD患者的骨髓幼稚细胞为5%~96.5%。31例(45.6%)接受过异基因造血干细胞移植。54例(79.4%)患者接受了CD19 CAR-T治疗,14例(20.6%)接受了CD22 CAR-T治疗。
 
42例(61.8%)患者,包括10例III级CRS,30例II级CRS和2例没有CRS反应但出现GVHD(1例)或神经毒性(1例)的患者给予糖皮质激素治疗,其中23例(54.8%)接受大剂量糖皮质激素治疗(>10mg/m2/d地塞米松或同等剂量甲泼尼龙),糖皮质激素使用时间为1~16天(78.6%≤7天);大剂量激素使用的平均时间为4天,91.3%≤7 天。26例(38.2%)患者未给予任何糖皮质激素治疗,仅予以对症支持。
 
研究结果显示,糖皮质激素组和非糖皮质激素组的完全缓解(CR)率(95.2% vs 92.3%,P=0.344)或MRD阴性CR率(80.0% vs 79.2%,P=0.249)均无差异,表明糖皮质激素不影响CAR-T的治疗反应。
 
此外,对CAR-T细胞的动力学进行了研究。
 
首先,在多个时间点(回输细胞后第7,11,15,20和30天)检测外周血(PB)中CAR-T细胞的数量以评估PB中CAR-T细胞的扩增。除了第7天CAR-T细胞开始扩增时糖皮质激素组和非糖皮质激素组的平均CAR-T细胞计数无差异外(D7,P=0.9815),在其他时间点,糖皮质激素组的平均CAR-T细胞计数均显著高于非糖皮质激素组(D11,P=0.0302;D15,P=0.0053;D20,P=0.0045和D30,P=0.0028),表明糖皮质激素没有抑制外周血中CAR-T细胞的增殖。
 
其次,比较糖皮质激素和非糖皮质激素组患者骨髓(BM)和脑脊液(CSF)中可检测到CAR-T细胞的患者的百分比,结果显示:两组病人CAR-T细胞的检出率在BM(85.2% vs.78.6%,P=0.923)和CSF(68.6% vs. 57.9%,P=0.433)均无差异,表明糖皮质激素不会影响CAR-T细胞转运至BM和CSF。
 
第三,对部分随访超过2个月且未进行进一步治疗的患者进行了B细胞增生不良(BCA)的监测,在2个月和3个月时,发生BCA患者的百分比在糖皮质激素组和非糖皮质激素组无显著差异(p = 0.086和p =0 .146)。之后4-6月的随访中,尽管只剩少数病例无法比较,但在糖皮质激素组中,100%的患者(4个月,7/7;5个月,7/7;6个月,5/5)仍然维持BCA和CR,表明糖皮质激素不会影响功能性CAR-T细胞的持续时间。
 
综上所述,糖皮质激素包括短期大剂量糖皮质激素并不影响CAR-T细胞的治疗疗效和细胞动力学,可以作为治疗CAR-T相关CRS反应的一种可行和有效的方法。
 
专家简介
 
刘双又
 
主任医师
高博医疗集团北京博仁医院 血液一科六病区主任
德国海德堡大学医学博士,美国约翰霍普金斯大学公共卫生学院访问学者,并于香港中文大学威尔士亲王医院儿童癌症中心进修。
多项研究成果发表在国内外期刊上,并在国际会议进行多次大会发言。

版面编辑:洪山  责任编辑:卢宇


血液病

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