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盆腔淋巴结清扫术在肌层浸润性膀胱癌中的研究进展

作者:肿瘤瞭望   日期:2020/8/3 10:38:41

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根治性膀胱切除术(RC,radical cystectomy)中实施盆腔淋巴结清扫术(PLND),在肌层浸润性膀胱癌(MIBC)患者的治疗中具有重要作用。

文章要点
 
• 既往许多研究已经探讨过扩大盆腔淋巴结清扫术(PLND,pelvic lymph node dissection)的范围在根治性膀胱切除术中的作用,旨在从该外科治疗中达到延长疾病无复发率及总体生存率。
 
• LEA AUO AB 25/02 (NCT01215071) 是第一个在膀胱尿路上皮癌的患者中对超扩大淋巴结清扫术与标准的PLND术进行比较的前瞻性、随机对照的Ⅲ期临床试验。
 
• 一个关键且迄今为止很少谈及的问题就是PLND在膀胱非尿路上皮癌组织学变异型的病理类型中的作用。
 
• 免疫治疗作为膀胱根治性切除术前的新辅助治疗手段,可能再次挑战PLND术在膀胱癌治疗中的地位。
 
根治性膀胱切除术(RC,radical cystectomy)中实施盆腔淋巴结清扫术(PLND),在肌层浸润性膀胱癌(MIBC)患者的治疗中具有重要作用。PLND具有可以使患者在根治性手术的同时获得可靠的病理分期而带来的诊断优势,因此,指南推荐MIBC患者的正确治疗模式中就包含PLND。以往的证据表明高达20%~25%的MIBC患者在RC术时可能诊断出淋巴结转移。因此,病理学淋巴结受累情况的确定对于预测患者的生存及辅助治疗(如辅助化疗)的实施至关重要。
 
除了诊断作用,泌尿外科及肿瘤科医生认为PLND术还有潜在的治疗意义,从而鼓励扩大淋巴结清扫的解剖范围。通过切除位于局部淋巴结的转移性和微转移性的肿瘤细胞,PLND术可降低转移性肿瘤负荷,最终提高患者的生存率。
 
基于这些假设,许多临床试验对RC术中实施扩大范围的PLND术是否能达到延长疾病复发率(RFS)和总生存期(OS)进行了研究。根据这些研究设计,扩大标准的PLND清扫范围可以得到更准确的疾病分期以及更广泛的肿瘤根治程度。因此,标准的PLND清扫范围多被拿来与扩大清扫甚至是超扩大清扫进行比较,以证明其在分期以及生存率上的优势。“标准的盆腔淋巴结清扫术(PLND)”的范围通常以输尿管为内界,上至髂总动脉分叉水平,包括双侧髂内、骶前、闭孔及髂外淋巴结。扩大清扫的范围包括腹主动脉分叉水平及骶前和髂总血管水平的淋巴结。超扩大清扫的范围则包括清扫至肠系膜下动脉水平的淋巴结。

相关的临床试验
 
2018年以前,因为分期和生存终点的原因,相当多的证据似乎仍是支持扩大清扫优于标准的PLND清扫。然而,这些研究依据多来自非随机研究或是系统性回顾分析和meta分析,多少受困于试验固有的局限性。
 
直到2018年,第一项对膀胱尿路上皮癌患者RC术中淋巴结的超扩大清扫和标准清扫进行比较的前瞻性、随机Ⅲ期临床试验(LEA AUO AB 25/02;NCT01215071)结果公布,该试验从德国多家医疗机构共招募401例组织学确诊为T1G3或MIBC的膀胱尿路上皮癌患者,主要关注标准PLND术和超扩大清扫PLND术的RFS、癌症特异性生存率及OS的差异。淋巴结转移的发生率以及手术相关的并发症也在组间进行了比较。
 
该试验设计初衷旨在显示超扩大清扫的PLND术可以对5年的RFS有近15%的绝对改善率,然而真正观察到的超扩大清扫和标准清扫间的差距却很小(RFS 65% vs. 59%,HR 0.84;P=0.36),此外次要终点也未达到,癌症特异性生存率分别为76% vs. 65%(HR 0.70;P=0.10),OS为59% vs. 50%(HR 0.78;P=0.12),相反,研究者发现在术后90天内,超扩大清扫组的Clavien-Dindo3级手术并发症和淋巴囊肿的发生率更高。此外,标准PLND组的淋巴结转移率更高(28% vs. 22%),这就驳斥了超扩大PLND清扫会导致更好的淋巴结分期的观点。
 
既往有对扩大淋巴结清扫术和标准PLND术比较的meta分析,但最终这项meta分析仅列入了LEA AUO AB 25/02研究的结果,因为这是唯一一个可用的临床试验,尽管当时支持超扩大PLND清扫的观点盛行,但该研究结果还是受到例如研究的样本量有限之类的不确定因素的影响,且结果缺乏统计学意义。该研究的作者最终得出结论:与标准PLND术相比,超扩大PLND术可以降低任何原因导致的死亡风险,以及膀胱癌相关的死亡风险,但置信区间包括无效的可能性。他们还认为,基于后续长达30天的随访,由于研究的局限性和不严密性,与标准的PLND相比,超扩大PLND是否会导致更多的3级或更高的不良反应还存在不确定性。
 
然而该研究存在多个局限性。第一,T1G3患者的纳入(占患者队列的14%)或将影响结果,因为这类患者很少发现淋巴结转移,且复发率通常也低于MIBC患者。第二,预计超扩大PLND术对5年的RFS有15%的绝对改善率是太过奢望,因为至少需要超过2000(每个研究组1225例患者;共2250例患者)以上的样本量达到统计学意义才可以,而该研究达不到。第三,该试验仅纳入未接受过新辅助化疗的患者,这就使得研究人群更加均一,且淋巴结受侵(LNI)的情况就不受术前全身化疗的影响。然而,将接受新辅助化疗的患者剔除,毫无疑问地对研究产生了关键性的偏倚。事实上该研究的结果在真实世界中是无法得出来的,因为新辅助化疗或更新的药物联合治疗常规都是在术前应用的。也就是说,尽管有潜在的局限性,且研究结果是阴性的,但LEA AUO AB 25/02仍是唯一一项对膀胱癌患者超扩大清扫和标准PLND进行比较的前瞻性、随机Ⅲ期临床试验。同时该研究也提醒了我们在设计类似的研究时,需要更准确地选择患者和评估样本量。
 
 
另一项正在进行的针对MIBC患者PLND术的临床试验刚刚完成,但仍在等待最终结果。SWOG S1011 (NCT01224665) 试验共纳入659例以膀胱尿路上皮癌为主的患者,且在超扩大清扫组中,主要监测3年RFS的10%改善率。有趣的是,SWOG S1011研究仅允许拥有根治性膀胱切除手术经验(定义为完成认证住院医师的培训,在过去3年内完成过50例或者更多例的RC术,或每年完成超过30例RC术,5例符合手术病理报告及术中照片的规定标准)的外科医生的中心加入。经验丰富的团队(包括外科医生和病理学家)可以防止在不同中心间LNI发生率和淋巴结清扫数目之间的高差异率,正如LEA AUO AB 25/02试验所产生的那样。SWOG S1011研究的潜在的固有局限性之一就是再次将未接受新辅助化疗的患者纳入研究。事实上,即使我们承认不符合新辅助化疗条件的患者(这类患者占据了MIBC患者的25%~50%)不能在真实世界中排除,但将这个亚组纳入SWOG S1011研究可能会成为一个偏倚。事实上未接受过新辅助化疗的患者的LNI发生率可能高于新辅助化疗组。因此,纳入这部分患者可能会影响与其余的研究人群的比较,并导致亚组分析缺乏统计效力。即便如此,SWOG S1011研究仍是个设计很好的试验,它填补了既往研究的空白,并且可能会解答该领域遗留的未解决问题。
 
另一个关键的且迄今为止讨论较少的问题就是PLND在非尿路上皮癌组织学变异型中的作用。尽管尿路上皮癌被公认为与淋巴结转移的风险显著相关,但并非其他类型肿瘤也是如此。区域淋巴结的转移率以及淋巴结在盆腔内转移的部位目前都研究很少,在其他病理类型中更未可知。绝大多数已发表的关于LNI发生率的研究,因为非尿路上皮癌组织学变异型病理类型的多样性和样本量不足的原因,都排除了非尿路上皮癌组织学变异型的病例,因此,既往文献并没有为解决这一具体问题提供太多支持。基于相关经验的缺乏,PLND术的适应证以及合适的清扫范围仍不能从尿路上皮癌直接应用到非尿路上皮癌类型的膀胱癌中。此外,基于现有的证据,也不能完全排除或接受非尿路上皮癌类型的膀胱癌患者从PLND术中使分期或者治疗获益。为了研究LNI在非尿路上皮类型的膀胱癌患者中的实际患病率,并就PLND在不同组织学类型中的适用范围达成共识,我们仍需要大量的研究数据。在这方面,科学界应对膀胱癌的不同病理类型进行登记注册,以便收集关于这类问题更全面的信息。欧洲泌尿协会研究基金会最近批准建立一个欧洲注册中心,允许收集膀胱癌的不同病理类型,BRAVERY(膀胱癌病理类型登记)仍处在萌芽阶段,但这代表了这方面的第一个更具前景的倡议。
 
最后,免疫治疗(IO,immunotherapy)作为RC术前新辅助治疗手段的出现,可能再次挑战PLND术在膀胱癌治疗中的作用。根据最近的Ⅱ期临床试验(如PURE-01和 ABACUS)的研究结果,新辅助免疫治疗似乎与标准的新辅助化疗有着相似的病理完全缓解率(ypT0)。此外,新辅助免疫治疗不会增加围手术期并发症的发生率。目前尚待证实的是新辅助免疫治疗控制局部晚期MIBC淋巴结转移的能力。NABUCCO试验(对伊匹单抗和纳武单抗联合应用于cT3-4aN0M0 或≥ cT1N+M0的膀胱尿路上皮癌的研究)的结果还未可知。该研究中,一小部分接受治疗的亚组患者,在达到了局部肿瘤的完全控制(ypT0)的同时,也确实残存了淋巴结阳性(ypT0N+)的结果。这也表明局晚期MIBC患者出现局部淋巴结转移时仅用免疫治疗效果较差。因此我们可以设想更大范围的PLND清扫术可能使那些应用免疫治疗的患者达到一个更高的局部控制率。然而,考虑到免疫药物与传统化疗不同的应用条件和肿瘤反应情况,这一设想并不能从正在进行的SWOG S1011试验中推断出来,因为该试验并不允许应用新辅助免疫治疗的纳入。

结语
 
对于肌层浸润的尿路上皮型膀胱癌患者,根治性膀胱切除术时的盆腔淋巴结清扫术是指南推荐的标准治疗,实施该清扫术是以指导病理分期为目的。相反,支持其治疗作用的前瞻性证据,并不能证明超扩大范围PLND术比标准PLND术能使RFS、肿瘤特异性生存率及OS获益。此外,另一个有希望的研究(SWOG S1011)正在进行,其结果可能会推翻这一说法。我们还需要更多的努力来证实PLND术的适应证是否同样适用于其他非尿路上皮型膀胱癌的治疗,迄今为止还没有强有力的证据证实这一点。最后,随着新辅助免疫治疗时代的到来,PLND术的作用可能会再次受到挑战,或许结合新的免疫制剂和更广泛的PLND清扫范围才能实现更好的疾病局部控制率。
 
参考资料:
1. Flaig TW, Spiess PE, Agarwal N, et al. NCCN Guidelines Insights: Bladder Cancer, Version 5.2018.J Natl Compr Canc Netw. 2018;16:1041-1053.
2. Alfred Witjes J, Lebret T, Compérat EM, et al. Updated 2016 EAU Guidelines on Muscle-invasive and Metastatic Bladder Cancer.Eur Urol. 2017;71:462-475.
3. Leissner J, Ghoneim MA, Abol-Enein H, et al. Extended radical lymphadenectomy in patients with urothelial bladder cancer: results of a prospective multicenter study. J Urol. 2004;171:139-144.
4. Bandini M, Briganti A, Plimack ER, et al. Modeling 1-year Relapse-free Survival After Neoadjuvant Chemotherapy and Radical Cystectomy in Patients with Clinical T2-4N0M0 Urothelial Bladder Carcinoma: Endpoints for Phase 2 Trials.Eur Urol Oncol. 2019;2:248-256.
5. Pederzoli F, Bandini M, Briganti A, et alRISC Investigators. Incremental Utility of Adjuvant Chemotherapy in Muscle-invasive Bladder Cancer: Quantifying the Relapse Risk Associated with Therapeutic Effect.Eur Urol. 2019;76:425-429.
6. Abol-Enein H, Tilki D, Mosbah A, et al. Does the extent of lymphadenectomy in radical cystectomy for bladder cancer influence disease-free survival A prospective single-center study.Eur Urol. 2011;60:572-577.
7. Simone G, Papalia R, Ferriero M, et al. Stage-specific impact of extended versus standard pelvic lymph node dissection in radical cystectomy.Int J Urol. 2012;20:390-397.
8. Bi L, Huang H, Fan X, et al. Extended vs non-extended pelvic lymph node dissection and their influence on recurrence-free survival in patients undergoing radical cystectomy for bladder cancer: a systematic review and meta-analysis of comparative studies.BJU Int. 2014;113(5b):E39-E48.
9. Bruins HM, Veskimae E, Hernandez V, et al. The impact of the extent of lymphadenectomy on oncologic outcomes in patients undergoing radical cystectomy for bladder cancer: a systematic review.Eur Urol. 2014;66:1065-1077.
10. Tilki D, Brausi M, Colombo R, et al. Lymphadenectomy for bladder cancer at the time of radical cystectomy.Eur Urol. 2013;64:266-276.
11. Gschwend JE, Heck MM, Lehmann J, et al. Extended Versus Limited Lymph Node Dissection in Bladder Cancer Patients Undergoing Radical Cystectomy: Survival Results from a Prospective, Randomized Trial.Eur Urol. 2019;75:604-611.
12. Hwang EC, Sathianathen NJ, Imamura M, et al. Extended versus standard lymph node dissection for urothelial carcinoma of the bladder in patients undergoing radical cystectomy.Cochrane Database Syst Rev. 2019;5:CD013336.
13. Heck MM, Gschwend JE. Extended Lymph Node Dissection for Bladder Cancer: Do Clinical Trials Rule Out a Benefit Eur Urol Focus. 2019;S2405-4569(19)30212-3.
14. Grossman HB, Natale RB, Tangen CM, et al. Neoadjuvant chemotherapy plus cystectomy compared with cystectomy alone for locally advanced bladder cancer.N Engl J Med. 2003;349:859-866.
15. Necchi A, Anichini A, Raggi D, et al. Pembrolizumab as Neoadjuvant Therapy Before Radical Cystectomy in Patients With Muscle-Invasive Urothelial Bladder Carcinoma (PURE-01): An Open-Label, Single-Arm, Phase II Study.J Clin Oncol. 2018.
16. Powles T, Kockx M, Rodriguez-Vida A, et al. Clinical efficacy and biomarker analysis of neoadjuvant atezolizumab in operable urothelial carcinoma in the ABACUS trial.Nat Med. 2019;25:1706-1714.
17. Dash A, Galsky MD, Vickers AJ, et al. Impact of renal impairment on eligibility for adjuvant cisplatin-based chemotherapy in patients with urothelial carcinoma of the bladder.Cancer. 2006;107:506-513.
18. Marks P, Gild P, Soave A, et al. The impact of variant histological differentiation on extranodal extension and survival in node positive bladder cancer treated with radical cystectomy.Surg Oncol. 2019;28:208-213.
19. Abufaraj M, Foerster B, Schernhammer E, et al. Micropapillary Urothelial Carcinoma of the Bladder: A Systematic Review and Meta-analysis of Disease Characteristics and Treatment Outcomes.Eur Urol. 2019;75:649-658.
20. Lughezzani G, Sun M, Jeldres C, et al. Adenocarcinoma versus urothelial carcinoma of the urinary bladder: comparison between pathologic stage at radical cystectomy and cancer-specific mortality.Urology. 2010;75:376-381.
21. Bandini M, Pederzoli F, Madison R, et al. Unfavorable Cancer-specific Survival After Neoadjuvant Chemotherapy and Radical Cystectomy in Patients With Bladder Cancer and Squamous Cell Variant: A Multi-institutional Study.Clin Genitourin Cancer. 2020 Feb 8. pii: S1558-7673(20)30033-1. [Epub ahead of print].
22. Briganti A, Gandaglia G, Scuderi S, et al. Surgical Safety of Radical Cystectomy and Pelvic Lymph Node Dissection Following Neoadjuvant Pembrolizumab in Patients with Bladder Cancer: Prospective Assessment of Perioperative Outcomes from the PURE-01 Trial.Eur Urol. 2020;77:576-580.

版面编辑:洪江林  责任编辑:聂会珍


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