随着靶免联合治疗的发展，以维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗为代表的治疗方案为晚期尿路上皮癌患者带来了全新获益高度。在近期于北京举行的第三届泌尿肿瘤临床研究大会上，国内外顶尖学术专家分享前沿方案，共同推动中国创新发展和高水平临床研究。会后，《肿瘤瞭望-泌尿时讯》特邀EV-302研究首席专家、伦敦大学泌尿生殖系统肿瘤教授、巴特癌症中心主任Thomas Powles教授分享研究结果及临床意义，为晚期尿路上皮癌患者带来新希望。
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编者按：随着靶免联合治疗的发展，以维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗为代表的治疗方案为晚期尿路上皮癌患者带来了全新获益高度。在近期于北京举行的第三届泌尿肿瘤临床研究大会上，国内外顶尖学术专家分享前沿方案，共同推动中国创新发展和高水平临床研究。会后，《肿瘤瞭望-泌尿时讯》特邀EV-302研究首席专家、伦敦大学泌尿生殖系统肿瘤教授、巴特癌症中心主任Thomas Powles教授分享研究结果及临床意义，为晚期尿路上皮癌患者带来新希望。
01
《肿瘤瞭望-泌尿时讯》：EV-302研究在晚期尿路上皮癌领域具有重要意义。通过使无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）实现翻倍，该研究首次确立了ADC与免疫治疗联合用于晚期UC一线治疗的新标准。您认为EV（enfortumab vedotin）+P（pembrolizumab）对当前临床实践产生了哪些影响？
Thomas Powles教授：我是来自伦敦的肿瘤医生Thomas Powles，很荣幸担任EV-302研究的首席研究员，并在此分享尿路上皮癌和药物研发的最新进展。EV-302研究是一项具有里程碑意义的随机III期临床试验，通过探索维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗的创新性治疗方案，为转移性尿路上皮癌（mUC）的一线治疗带来了新的标准。
长久以来，我们一直在铂类化疗的基础上寻求突破，然而既往疗效有限。EV-302研究结果的公布令人振奋，EV+P方案的总生存风险比（HR）为0.47，且最新数据显示患者中位总生存已达34个月，完全缓解率达30%。更值得关注的是，在pCR患者群体中，75%的患者在2年后仍能维持这一显著疗效；同时各亚组展现出一致的疗效，无论患者是否表达nectin-4、是否存在脏器转移、既往接受顺铂还是卡铂联合吉西他滨治疗，EV+P方案的疗效均优于传统化疗方案。
另一核心考量在于治疗方案的可耐受性。在3-4级不良事件方面，EV+P组的发生率较低，为50%（而传统化疗为60%）。尽管这并非表明该方案毫无毒性，但相较于铂类化疗所伴随的一系列显著副作用——诸如中性粒细胞减少、血液毒性、恶心、疲劳、胃肠道反应、感染及出血等，EV+P对患者的整体影响较低。
鉴于EV+P需持续施用直至疾病进展，长期的毒副作用管理显得尤为重要。在治疗初期，皮疹作为常见的不良反应，往往要求临床医生采取暂停用药或调整剂量的措施以应对；而随着治疗周期的推进，外周神经病变的风险可能会上升，亦需密切关注并适时干预。此外，疲劳、肝酶升高以及免疫相关毒性等问题同样不容忽视，需进行全面监测与细致管理。
基于我个人的临床观察，大多数患者对EV+P方案表现出良好的耐受性。尽管多数患者需要经历一定程度的剂量调整，但其所带来的持久疗效却令人印象深刻。如今我们欣喜地看到，众多患者实现了长期的疾病缓解，这一现象在以往的化疗时代实属罕见，无疑为患者带来了新的治疗希望。
02
《肿瘤瞭望-泌尿时讯》：长期以来，UC治疗一直以化疗为主，免疫治疗的发展也曾遇到瓶颈。然而，EV的出现打破了这一僵局。作为一款新型的Nectin-4靶向ADC，它在药理机制上有哪些优势？与免疫检查点抑制剂（ICI）之间又存在哪些协同效应？
Thomas Powles教授：过去十年间，我与全球泌尿肿瘤学者在探索尿路上皮癌免疫治疗联合化疗方案时面临着双重困境：一方面，铂类化疗易产生获得性耐药的生物学特性限制了传统方案的临床效益；另一方面，免疫检查点抑制剂（ICI）与化疗的联合策略在不同瘤种间具有疗效差异；虽然化疗联合方案在非小细胞肺癌取得获益，但在尿路上皮癌领域却未能复现协同增效，其客观缓解率（ORR）提升相对有限。当然存在部分例外，如在肌层浸润性膀胱癌领域，NIAGARA研究的围手术期铂类化疗联合度伐利尤单抗带来了生存获益；在转移性尿路上皮癌患者中，化疗联合纳武利尤单抗也显示出一定效果。但这些疗效更多是源自治疗顺序优化，而非真正的协同机制。
以维恩妥尤单抗为代表的抗体偶联药物，为破解这一困境提供了新维度。我个人认为，维恩妥尤单抗可能有助于打破尿路上皮癌的“免疫冷肿瘤”——即免疫细胞虽然存在，却无法有效渗透进肿瘤内部。维恩妥尤单抗可能比铂类药物更能破除这种屏障，从而激活更强的免疫反应。当然，这一观点具有一定的推测性。但我相信，随着空间转录组学和基因测序等新兴技术的发展，我们未来将更清楚地理解其作用机制。
EV-302研究的突破性数据印证了上述机制假设，EV+P治疗方案实现了ORR接近70%，其中30%患者达到完全缓解，这是以往治疗手段从未达到的数据。更为重要的是，我们观察到患者的生存时间已超过3年，而早期的免疫治疗研究通常在17个月左右达到上限。值得一提的是，其他ADC药物如维迪西妥单抗联合免疫治疗，也在早期疾病中取得了令人鼓舞的病理完全缓解（pCR）率。
当前研究带来了几点临床启示：第一，化疗联合免疫的失败经验提示需要超越传统细胞毒药物的联合模式，ADC的靶向杀伤与免疫调节双重特性或可提供新策略；第二，这种协同机制可能并非EV独有，其他ADC药物也可能获得类似益处；第三，治疗前移至肌层浸润期等早期阶段可能实现更大生存获益，有望在不依赖膀胱切除的前提下改善患者生存。
03
《肿瘤瞭望-泌尿时讯》：在EV-302研究中，EV的治疗时间没有设定上限，同时不良事件整体可控，耐受性良好。基于真实世界证据以及您的临床实践，您能否介绍一下EV治疗中的管理策略，例如疗程安排与安全性管理？
Thomas Powles教授：我此行来到中国北京的重要目的之一，旨在深入交流EV+P方案在尿路上皮癌治疗中不良事件的管理策略。目前，该方案已成为加拿大、法国、美国、日本等多国的尿路上皮癌治疗新标准。该方案的独特之处在于摒弃固定疗程模式，转而采取持续用药直至疾病进展的治疗策略，这一特点使得长期毒性管理成为确保治疗安全性与有效性的关键所在——这是一场“治疗马拉松”而非短跑冲刺，需精心规划与细致管理。
如果忽视对长期毒性的有效管控，盲目延续强效药物使用，非常危险。我们需要从其他治疗方案中吸取过教训，例如肾癌VEGF TKI治疗（如舒尼替尼、阿昔替尼）。起初我们试图持续足量给药，后来才意识到适当的治疗间歇与剂量调整，反而有助于患者更安全、更持久地接受治疗。
在我的临床实践中，每位患者的治疗路径都是量身定制的，不存在完全相同的两个治疗方案。当然，在第10周期时，很少有患者能维持全程足剂量按时用药。皮肤毒性作为最早且最常见的不良反应之一，常需通过暂时停药或减量来应对。此外，疲劳、转氨酶升高及高血糖等症状也需要密切监测与及时干预。另一不良反应为外周神经病变，多于第6周期后出现，此时也需要暂停治疗或进行剂量调整以缓解症状。
依据真实世界经验和我们自身的管理策略，目前已能较为自信地运用EV+P方案，同时有效控制严重不良反应的发生率。这主要得益于前瞻性的停药决策、灵活的剂量调整策略，以及在特定情境下暂时停用某一种药物而仍能维持治疗效果。
因此我给大家的建议是，积极拥抱EV+P疗法所带来的治疗革新，同时充分考虑毒性特征，熟练掌握早期与晚期不良反应的识别与管理能力，根据患者实际情况调整治疗方案，包括减量或暂停治疗。关键在于，确保患者有机会恢复至接近基线状态后再继续治疗；采用这种策略，我看到许多患者能够良好耐受治疗，并获得长期缓解。
04
《肿瘤瞭望-泌尿时讯》：近年来，为降低复发风险、提高保膀胱可能性，早期UC领域已探索出众多创新药物。您认为EV未来还有哪些潜在应用前景？
Thomas Powles教授：在膀胱癌的治疗领域，这是一个极具前瞻性的问题，也指向了EV未来充满希望的发展方向。过去，我对膀胱癌的治疗并不乐观；十年前，我们所面临的现状可谓是困境重重，缺乏有效的生物标志物、治疗手段相对有限、需要膀胱切除等等，但术后患者生活质量下降，以及伴随而来的一系列沉重现实问题，都让整个治疗局面陷入僵局。
如今膀胱癌治疗领域已经发生了翻天覆地的变化。在生物标志物的研究方面，我们取得了重大突破，例如HER2、FGFR等生物标志物的发现，为膀胱癌的精准诊断和靶向治疗提供了重要依据。循环肿瘤DNA（ctDNA）也逐渐从实验室研究走向临床应用，为疾病的早期检测、疗效评估以及复发监测等提供了新的有力工具。更为关键的是，我们在治疗手段上成功跨越了铂类化疗的瓶颈，EV+P治疗方案的疗效已超越传统治疗方法，为膀胱癌患者带来了新的希望。
尽管如此，膀胱癌治疗仍面临一个巨大挑战——膀胱切除术。对于大多数中老年患者而言，膀胱切除术无疑是一场改变一生的重大手术。术后，患者不仅要承受身体上的巨大痛苦，如排尿功能的改变、性功能障碍等，还面临着心理和社会适应等多方面的问题，生活质量往往难以恢复至术前水平。值得庆幸的是，像NIAGARA这样的研究为我们带来了新的曙光。该研究通过围手术期铂类化疗联合度伐利尤单抗的治疗方案，已经初步显示出在提高病理完全缓解率和改善无复发生存期方面的积极效果。
基于这些研究进展，我们不禁思考：如果我们用EV+P替代传统的围手术期化疗，又会如何呢？这也正是当前诸如KEYNOTE-B15研究（即EV-304研究）研究正在积极探索的方向。倘若后续研究能够证实EV+P治疗方案能够实现高达60%的pCR率，那么膀胱癌的治疗格局将有可能被彻底改写。
在不久的将来，我们有望看到这样一种理想的治疗场景：患者在术前接受EV+P治疗，通过先进的影像学检查和膀胱镜检查等手段进行综合评估，当达到临床完全缓解的标准后，患者或许无需再接受膀胱切除手术，而是通过密切的随访观察来监测病情变化。这种治疗模式的转变，无疑将是膀胱癌（UC）治疗领域的一次重大飞跃，将为患者带来更小的治疗创伤和更好的生活质量。
而这，仅仅只是膀胱癌治疗新篇章的开始。随着医学研究的持续创新，以及中国等地在药物研发领域不断取得的新突破，例如新型抗体偶联药物（ADC）组合的涌现，我们有理由相信，膀胱癌的治疗未来将更加光明，我们将共同书写这一领域下一阶段的辉煌篇章。
Thomas Powles教授
伦敦大学教授、巴特癌症中心主任
Thomas Powles教授是伦敦大学泌尿生殖系统肿瘤教授和巴茨癌症研究所负责人。
他在泌尿系统癌症生物标志物和新药策略的开发方面发挥了重要作用，特别是肾细胞癌的一线免疫/靶向治疗组合、膀胱癌的免疫检查点抑制剂单独或联合用药等。
Thomas Powles教授领导了多项临床试验（包括21项随机试验）和转化肿瘤学研究项目，这些项目均刊登在主要期刊上。
Powles教授现任《肿瘤学年鉴》（Annals of Oncology）主编、ESMO理事会成员以及EAU肾癌指南的成员。
目前的工作重点是早期膀胱癌和肾癌的新型辅助/新辅助疗法，以及术后复发风险患者的识别。
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