MET基因是导致EGFR-TKI类药物耐药相对常见的机制，对于携带EGFR敏感突变的非小细胞肺癌患者，三代靶向药物是优先考虑的治疗选择，但多数患者会因为耐药而导致治疗失败。与第一代靶向药物不同，三代靶向药物耐药机制相对较为分散，目前尚未发现优势耐药机制，相对较为常见的两个耐药机制分别为继发性C797S突变和MET基因异常。针对第一种耐药机制，虽然目前已经有四代靶向药物陆续进入临床研究阶段，但整体疗效并不令人满意，目前并无上市的第四代靶向药物；MET基因异常是另外一个相对常见的耐药机制，约占三代药物耐药比例的10%~15%，围绕这一耐药机制，目前已经开展了较为广泛的研究策略，并形成了两大药物研究方向：EGFR-TKI联合MET-TKI以及MET-ADC类药物。今年ASCO，这两个治疗策略均有相应的研究数据公布。

 

来自约翰霍普金斯大学的Bengamin教授报道了赛沃替尼联合奥希替尼用于治疗奥希替尼耐药且携带MET基因异常的晚期非小细胞肺癌患者的疗效及安全性，该研究结果同步发表于《肿瘤学年鉴》杂志。

 

 

 

研究纳入年龄≥18周岁的晚期非小细胞肺癌患者，接受奥希替尼后出现耐药。在第1-6版研究方案中，研究者主要对剂量、人群等进行相应探索。初始MET基因异常定义为IHC3+≥50%或拷贝数≥5，随后将这一定义进一步拓展为IHC3+≥90%或拷贝数≥10，治疗剂量也由初始的300 mg，口服，每日一次调整为300 mg，口服，每日两次。最终，经过探索后进行一项小型II期随对照临床研究，以探索赛沃替尼300 mg，口服，每日两次联合标准剂量的奥希替尼治疗这部分患者的疗效以及安全性，对照组选择赛沃替尼300 mg，口服，每日两次。

 

研究设计

 

最终，双靶向治疗组和赛沃替尼组分别入组48例和25例患者，两组分别有35%和28%的患者基线有脑转移，19del患者占比分别为56%和80%，独立评审委员会评估的ORR分别为58%和16%，中位DoR分别为11.8个月和4.5个月；研究者评估的ORR分别为54%和24%，中位DoR分别为8.0个月和4.2个月。独立评审委员会评估的中位PFS分别为8.3个月和3.6个月，HR=0.27，颅内ORR分别为43%和25%，颅内中位DoR分别为未达到和6.9个月。

 

中位PFS

 

联合治疗虽然有更好的疗效，但不良反应更大。两组3度以上全因不良反应发生率分别为57%和38%。

 

安全性数据

 

由于在II期临床研究中观察到了赛沃替尼联合奥希替尼在MET基因异常的晚期非小细胞肺癌患者中的疗效及安全性，由此开展了三期SACHI研究。

 

该研究与II期临床研究类似，纳入的人群既可以接受一代/二代EGFR-TKI类药物治疗或三代药物治疗进展，如患者接受一/二代药物治疗，拷贝数≥5或基于FISH检测，MET基因与7号染色体着丝粒比例≥2；若接受三代药物治疗，则MET拷贝数≥10，符合入组标准的患者接受赛沃替尼600 mg，每日一次(体重≥50kg)或400 mg，每日一次(体重＜50kg)。对照组为含铂双药治疗，化疗组患者疾病进展后，允许接受双靶向药物治疗。主要研究终点为第一/二代药物耐药后的MET基因异常患者的PFS；若得到阳性结果，扩展到ITT患者的PFS分析。

 

最终，双靶向组和化疗组分别入组106例和105例患者，基线分别有37%和39%的患者有脑转移，两组均有35%的患者接受三代靶向药物治疗，19del患者占比均为38%。在1/2代药物耐药所导致的MET基因异常的患者，两组中位PFS分别为9.8个月和5.4个月，HR=0.34，P＜0.0001；在整体人群中，两组中位PFS分别为8.2个月和4.5个月，HR=0.34，P＜0.0001，研究达到主要终点。接受三代药靶向药物耐药而导致MET异常的患者，两组中位PFS分别为6.9个月和3.0个月，HR=0.32，P＜0.0001，基线有脑转移的患者，两组中位PFS分别为6.9个月和4.7个月，HR=0.40。基线无脑转移的患者，两组中位PFS分别为9.6个月和4.2个月，HR=0.30；ORR分别为58%和34%；DCR分别为89%和67%。两组中位OS分别为22.9个月和17.7个月，HR=0.84。

 

两组中位PFS

 

3度以上全因不良反应发生率均为57%。治疗相关3度不良反应发生率分别为45%和48%，但不良反应谱略有区别。含铂双药组较常见的3度不良反应分别为中性粒细胞下降、贫血、白细胞计数下降；双靶向治疗组较常见的3度不良反应为中性粒细胞下降、谷丙转氨酶升高和谷草转氨酶升高。

 

两组安全谱

 

基于这一研究数据，目前国家药监局已批准赛沃替尼联合奥希替尼治疗奥希替尼耐药且携带MET基因异常的非小细胞肺癌患者。

 

而另外一项研究则探索了MET异常患者的另外一个研究方向——抗体偶联药物的疗效及安全性。来自科罗拉多大学的Camidge教授公布了ABBV-400治疗EGFR突变且靶向药物耐药、携带MET异常患者的1期临床研究。该药物是一款针对MET的抗体偶联药物，DAR值为6，细胞毒类药物为I型DNA拓扑异构酶抑制剂。

 

研究封面

 

研究纳入携带EGFR基因突变且靶向药物及含铂双药治疗后出现疾病进展的患者，患者携带MET基因异常，初始给药剂量为3 mg/kg，入组5例患者后，剂量降低为2.4 mg/kg，最终，两个剂量组分别入组5例和36例患者。

 

41例患者中，3度以上全因不良反应发生率为78%，较常见的包括贫血32%，中性粒细胞降低29%，因不良反应而导致治疗中断、剂量降低和永久性终止给药的患者占比分别为51%、34%和15%。全组患者的ORR为63%，12个月和24个月的临床获益率分别为83%和78%，中位PFS为10.9个月，MET2+≥25%和＜25%的患者，ORR分别为70%和33%。MET 3+≥25%和＜25%的患者，ORR分别为68%和60%。

 

 

既往很长一段时间，对于EGFR-TKI耐药的患者，含铂双药治疗是标准治疗选择，并没有基于耐药机制基础的治疗策略，MET通路是第一个基于耐药机制研发的治疗选择。目前仍有几个问题需要进一步明确：

 

第一，在国内，靶向药物耐药后的标准治疗选择是化疗联合伊沃西或化疗联合贝伐单抗及信迪利单抗，中位PFS为7.0个月左右，双靶向治疗虽然在数值上更优，但由于缺乏头对头的比较，因此，是否具有明确的统计学意义并不清楚，虽然目前的观点认为对于有驱动基因突变的患者，“有靶打靶”是常规共识，但是，“打靶”并非目的，不是为了“打靶”而打靶，而是当靶向治疗具有更好的疗效、更好的安全性时的必然选择，当靶向治疗无论在疗效及安全性方面并未展示明确的优势的时候，是否应当作为优先的治疗选择有待于进一步研究；

 

其次，从目前MET ADC类药物的研究数据看，部分患者同样展示了良好的客观响应，将来如何为患者精准的选择不同的治疗策略缺乏明确的标志物。虽然这一策略的作用靶标是MET基因或蛋白，但MET蛋白的表达水平与患者疗效之间并不存在明确的相关性，需要寻找新的标志物，以精准判断患者接受治疗后的疗效响应；

 

第三，对于EGFR-TKI耐药的患者，是否所有的患者都应该继续联合EGFR-TKI仍需进一步验证。虽然在临床研究中，EGFR-TKI联合MET-TKI在耐药的患者中取得了阳性结果，但是，这一阳性结果是整体人群基础的数据，而临床诊疗面对的是个体，基于群体的研究数据是否能够生搬硬套的应用于个体？对于广泛进展的肺癌患者，此时肿瘤的发生发展已经不在依赖于原有的分子通路，继续进行阻断是否还有意义？这些问题仍需深入思考。当然，对于寡进展或者缓慢进展的患者，肿瘤的生长仍然部分依赖于EGFR通路，此时继续对该通路的阻断是有必要的，但对所有患者无差别的进行原有TKI的维持可能需要谨慎。