靶向PD-1/L1的免疫检查点抑制剂（ICIs），已全面重塑了驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局。然而在临床实践中，绝大多数患者最终仍会对ICIs产生耐药，这是肿瘤生物学特性、肿瘤微环境（TME）动态变化及宿主相关因素（例如菌群失调和特定器官的微环境）共同驱动的结果，而导致耐药的核心原因是免疫抑制性TME的形成；当前应对ICIs耐药的治疗策略，如各种基于抗体的疗法（双特异性抗体、抗体偶联药物等）、靶向治疗、过继性细胞疗法、治疗性疫苗或肿瘤内免疫疗法，大多也以恢复有效的抗肿瘤免疫应答为目标。近期，德国肺癌研究中心Martin Reck教授、瑞士洛桑大学医院Solange Peters教授等知名专家就在Nature Reviews Clinical Oncology共同发表权威综述文章，系统性地总结ICIs耐药后晚期NSCLC的最新治疗进展，并为新兴的临床策略和未来的研究方向提供独到见解，本篇将是该综述精华内容编译的最后一部分（即第三篇）
编者按：靶向PD-1/L1的免疫检查点抑制剂（ICIs），已全面重塑了驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局。然而在临床实践中，绝大多数患者最终仍会对ICIs产生耐药，这是肿瘤生物学特性、肿瘤微环境（TME）动态变化及宿主相关因素（例如菌群失调和特定器官的微环境）共同驱动的结果，而导致耐药的核心原因是免疫抑制性TME的形成；当前应对ICIs耐药的治疗策略，如各种基于抗体的疗法（双特异性抗体、抗体偶联药物等）、靶向治疗、过继性细胞疗法、治疗性疫苗或肿瘤内免疫疗法，大多也以恢复有效的抗肿瘤免疫应答为目标。近期，德国肺癌研究中心Martin Reck教授、瑞士洛桑大学医院Solange Peters教授等知名专家就在Nature Reviews Clinical Oncology共同发表权威综述文章，系统性地总结ICIs耐药后晚期NSCLC的最新治疗进展，并为新兴的临床策略和未来的研究方向提供独到见解，本篇将是该综述精华内容编译的最后一部分（即第三篇），前文见：
Nature Reviews权威综述丨晚期非小细胞肺癌“后免疫治疗”时代，免疫耐药后的治疗该何去何从？（二）
Part 4
ICI耐药NSCLC的管理
ICI耐药NSCLC的治疗至今仍是巨大的临床挑战，较大规模的随机对照临床试验已探索了VEGF靶向药、TAM激酶（TYRO3/AXL/MERTK）抑制剂、针对新免疫检查点的ICIs以及ADCs等多种创新手段，但尚未获得显著疗效；而传统治疗模式，例如在ICI治疗后接续化疗，是否比未接受ICI的患者单用化疗更有效，则由于真实世界数据和观察性临床研究的结果存在差异而有争议；对二线治疗临床研究进行的亚组分析表明，既往接受过ICI的患者单独接受多西他赛治疗时，相比于未接受过一线ICI治疗的患者，其中位PFS或OS并未显示出显著差异。当然，更值得关注的是当前正积极探索的多元化创新治疗策略。
图1.破解ICI耐药的创新治疗策略一览
针对免疫抑制性的策略
为攻克耐药难题，学界探索过更换其它PD-1/L1抑制剂或再联合其它ICIs的策略，如PD-1/L1抑制剂联用抗CTLA4、抗LAG3、抗TIM3或抗B7-H3单抗，在PD-1/L1抑制剂耐药或难治性患者中展现出中等水平的抗肿瘤活性，但缺乏随机III期试验的有力确证数据支持；而将PD-1/L1抑制剂或化疗与抗TIGIT单抗或靶向TGFβ、IL-1β或IL-12的药物组合，多以失败告终。不过值得注意的是，同时靶向PD-1/L1与CTLA4或LAG3、TIM3、TIGIT等新兴免疫检查点的下一代双特异性抗体，在临床前研究中显示出更强的抑癌效应，大量临床研究正评估这些药物在NSCLC及其它晚期实体瘤患者中的应用。
免疫转化与T细胞激活策略
在持续PD-1/L1抑制剂治疗的同时，联合靶向TME的药物也是有潜力的方案之一，如联合VEGF靶向治疗的“靶免联合方案”，在肿瘤生物学行为层面颇有说服力；随机、探索性的II期研究Lung-MAP S1800A中，PD-1/L1抑制剂经治患者接受帕博利珠单抗+雷莫西尤单抗治疗，可改善中位总生存期（mOS，14.5个月vs.11.6个月;HR 0.69;P=0.05）[1]，疗效优于研究者选择的多西他赛（可联用或不联用雷莫西尤单抗、吉西他滨或培美曲塞），该方案正在III期PRAGMATICA-Lung研究中进行验证，但采用同类靶免联合方案，即帕博利珠单抗联合仑伐替尼的III期研究LEAP-008未取得阳性结果。
联合抑制TAM激酶（TYRO3、AXL和MERTK）的尝试同样效果不佳，尽管II期试验数据显示出积极趋势，但随后的两项随机III期试验均未能证明此方法能提高疗效：SAPPHIRE研究显示，在PD-1/L1抑制剂经治的非鳞状NSCLC患者中，纳武利尤单抗联合TAM激酶抑制剂sitravatinib，相比于多西他赛治疗mOS未见显著改善；CONTACT-01研究（评估阿替利珠单抗联合卡博替尼，对比多西他赛）亦得出相似的结论。
而近期公布的我国临床研究HARMONi-2数据[2]则显示，在未曾接受PD-1/L1抑制剂治疗、且PD-L1阳性（TPS≥1%）的晚期NSCLC患者中，靶向PD-1和VEGF的双特异性抗体依沃西与帕博利珠单抗相比，显示出更优的中位PFS（mPFS，11.1个月对5.8个月；HR 0.51，95%CI 0.38–0.69;P<0.0001）。依沃西作为双抗的协同增效性，可能源于互惠的共刺激机制，即在VEGF存在时依沃西对PD-1的抗原结合亲和力会增强，反之亦然。与传统靶免联合方案需使用两种药物不同，依沃西等双抗可以实现“单一药物、双重阻断”，从而在优化协同效应的同时，减轻双药方案通常导致的累积毒性，这些双抗药物的后续表现也值得高度关注。
抗体偶联药物（ADC）
现有ADCs药物是将抗体与细胞毒性载荷偶联，实现精准靶向给药，且可通过直接及多种间接机制杀伤癌细胞。目前在晚期NSCLC患者中，展开探索的主要是以TROP2、MET和CEACAM5等为靶点的ADC，但研究结果喜忧参半。一方面，TROPION-Lung01等多项不经生物标志物选择的III期研究，均未能显著改善驱动基因阴性患者mOS，使德达博妥单抗（Dato-DXd）的肺癌适应证上市申请被撤回；后续亚组分析显示，以TROP2膜表达作为筛选指标（膜/胞内表达Cut-off值0.56）可筛选出Dato-DXd的适用患者，并得到TROPION-Lung02研究证实，但仍需更多更大规模前瞻性数据。处境相似的还有靶向CEACAM5的ADC药物tusamitamab ravtansine，它甚至未达到PFS终点阳性结果。另一方面，靶向TROP2的国产ADC芦康沙妥珠单抗，在治疗EGFR突变阳性患者的两项III期临床研究中接连取得积极结果，已获批用于TKI及含铂双药化疗均失败的患者（基于OptiTROP-Lung03研究），成为首个获批肺癌适应证的TROP2 ADC，后续使用还将继续前移至二线治疗（基于OptiTROP-Lung04研究）。
除采用传统设计的ADC药物外，以靶向TLR7/8/9或STING等通路免疫调节剂为载荷的免疫刺激性抗体偶联物（ISACs），也有望通过增强抗肿瘤免疫应答破解ICIs耐药，且临床前数据和早期临床试验结果均表现良好，但也存在免疫相关毒性，仍需优化安全性和用药剂量。
靶向耐药突变
精准靶向治疗可尝试靶向与ICI耐药相关的突变，如KEAP1、STK11和SMARCA4，虽然在理论上靶向治疗有可行性，但现阶段学界对这些突变、与耐药相关的继发性基因组改变和表观遗传学变化，以及突变与TME的相互作用对ICI耐药性和治疗应答的理解，仍处于初步探索阶段，不过早期研究结果也提示了靶向药物的初步可行性，如对STK11突变阳性患者，体内临床前数据显示，REST corepressor 1小分子抑制剂TNG260能提高PD-1/L1抑制剂的治疗应答率，目前该方案已进入治疗STK11突变患者的II期研究；靶向NFE2L2–KEAP1–CUL3信号通路的抑制剂MGY825，也已进入临床I期研究。
而对与KEAP1、STK11基因共同构成“19号染色体死亡三角”的SMARCA4基因及同源的SMARCA2（即SMARCA2/4），针对性的治疗策略可能是蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs），已有数种SMARCA2选择性PROTACs进入早期临床研究，但专门评估用于ICI耐药NSCLC的研究还处在临床前阶段。此外，上文提到的双免疫方案即PD-1/L1抑制剂与抗CTLA-4单抗联合，在目前可能更适合用于存在KEAP1、STK11或SMARCA4突变，且合并KRAS突变的NSCLC患者，机制优势同样是正向调节TME；继2024年相关基础研究登上Nature后[3]，专门评估双免疫方案价值的IIIb期TRITON研究也已启动。
与此类似的作用靶点，还有共济失调毛细血管扩张突变基因Rad3相关激酶（ATR），它对维护基因组稳定性和癌细胞脆弱性有关键作用，而ATR抑制剂已被证实可激活STING介导的IFN信号通路，进而促进T细胞募集、增强PD-1/L1抑制剂疗效，相应抑制剂药物Ceralasertib+度伐利尤单抗方案，治疗ATM基因改变患者已有良好疗效，患者mOS达到22.8个月[4]，肿瘤相关分析也发现了免疫应答正向改变，相应的确证性III期研究LATIFY已完成患者入组。
免疫细胞衔接器（Immune cell engagers）
目前符合免疫细胞衔接器机制的主要是双特异性抗体，如T细胞衔接器（TCEs）可同时连接TCR的CD3ε链与肿瘤特异性抗原，直接诱导免疫应答，不必经历抗原加工呈递流程，且可能通过表位扩散，即T细胞诱导癌细胞死亡后，抗原呈递细胞释放并交叉呈递额外肿瘤抗原的过程，促进更广泛的免疫激活。TCEs的使用已逐渐从血液系统肿瘤转向实体瘤，特别是靶向DLL-3的tarlatamab已取得III期DeLLphi-304研究成功，可联合化疗作为ICI难治性小细胞肺癌（SCLC）的二线标准治疗（DeLLphi-304研究面向一线化疗经治患者，实际入组患者>70%一线治疗含ICIs）[5]，打破了SCLC后线治疗数十年的困局，未来有望用于NSCLC。
在现有药物的基础上，还可通过多种策略增强疗效和/或降低毒性，如分子修饰（例如将抗CD3抗体与PD-L1的细胞外结构域融合，应用于检查点抑制性TCEs），构建同时靶向4-1BB和PD-L1等靶点的双抗，乃至多价或多特异性TCEs，以及通过CAR-T细胞或溶瘤病毒递送等模式给药；同时，除现有以调节T细胞为主的免疫细胞衔接器外，也有一些在研药物以EGFR和HER2为靶标，尝试激活γδT细胞或NK细胞。
过继性细胞疗法
使用离体扩增肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），或是装备转基因TCRs或嵌合抗原受体（CARs）的T细胞的自体细胞疗法，也是ICI耐药实体瘤潜在的治疗新选择，它们的理论作用机制颇具前景，但技术层面仍面临许多挑战，如需要提供包含足够数量、功能尚可免疫细胞的新鲜组织样本，用以制备自体治疗产品，制备同样耗时较长，多数患者并不满足条件，甚至不能入组临床研究；且初步临床数据显示，细胞疗法可能对ICI耐药NSCLC疗效有限、毒性较大。
Part 5
ICI耐药NSCLC的管理未来应如何前进？
ICI耐药NSCLC疾病管理中悬而未决的一大重要问题，是生物标志物对于指导治疗决策是否真正必要，或者说非生物标志物限定性的疗法是否同样有效。鉴于疾病本身的复杂性和异质性，仍难找到预测特定疗法获益的可靠标志物，以及各种耐药机制的复杂多变，让局面变得混沌莫测、不断演化，临床研究设计也需要充分优化，来应对如此多的不确定性。
未进行生物标志物选择的ADC类药物临床研究，就充分说明了不经生物标志物筛选的研究设计存在缺陷，进而导致疗效不佳、研究失败，但TROPION-Lung01/02研究的事后分析又提示，实际存在可预测疗效的标志物（详见上文），这不仅说明患者选择需要标志物筛选，还提示研究设计应保有一定的灵活性，根据最新数据进行调整。
平台式临床研究PIONeeR即是应对这些挑战专门设计的研究之一，它将广泛的转化研究与自适应平台式临床研究策略整合到一起，以加速识别有效的疗法，也是目前最具转化价值的研究，还证实了重复肿瘤活检取样和复杂的分子分析，能在与真实世界相仿的诊疗场景中成功进行。该研究共纳入439例PD-1/L1抑制剂耐药的晚期NSCLC患者，并采集基线组织、血液和粪便样本，还在治疗开始后第6周补充选择性再活检（实际取样率33%），从而分析了超过450份组织和血液样本，寻找生物标志物并预测疗效。对研究过程中发生疾病进展的患者，该研究的“自适应平台”式设计会将患者随机化分入多个不同试验组，运用贝叶斯分析法动态识别合适的治疗方案。尽管研究疗效数据并不亮眼，但该研究更多是概念验证性（疗效并非主要终点），证实可快速调整临床研究中的试验臂（Arm），以应对ICI耐药NSCLC的复杂性和不确定性。
图2.PIONeeR研究的“平台式设计”
另一项采用自适应试验设计的临床研究则是Lung-MAP试验协作组（Trial Consortium），该研究旨在推进基于生物标志物的晚期NSCLC患者挽救性治疗选择，研究将缺乏与生物标志物匹配适当疗法的患者分至专门队列，但暴露了临床实践存在的明显问题：该队列中1/10的患者实际未接受治疗，另有1/5患者接受吉西他滨治疗，而吉西他滨实际在此场景下收效甚微。同时，临床研究入组筛选的用时往往使患者已发生疾病进展，加之治疗格局快速演变，都增加了临床研究的复杂性，也凸显出大多数临床研究采用的分子标志物选择策略，已与治疗方案在临床实践中的适用性明显脱节。
鉴于以上挑战，新的问题就是：未来研究应聚焦于面向所有患者（all-comers）的研究，还是应精确定义特定耐药机制、开发预测性的检测方法？虽然现阶段这一问题还难以回答，但生物标志物驱动的治疗策略，应更具前景且更合乎逻辑。通过假设生成性（hypothesis-generating）研究，前瞻性地整合并验证生物标志物，则能对治疗进行更具靶向性、更有机制依据优化，提高治疗成功的可能性，为此也需要转化研究与临床肿瘤工作者的深度合作，确保前沿科研发现最终能有效转化为患者治疗的进步。
结语
ICI耐药是驱动基因阴性晚期NSCLC患者获得长期临床获益的一大障碍，因此相关研究正以调节TME为重点尝试探索创新治疗策略，恢复发生耐药肿瘤或免疫“冷”肿瘤的抗肿瘤免疫应答，破解原发性和获得性耐药。而创新治疗成功用于临床实践，既需要成功的肿瘤生物学行为探索，也需要研究方法学的自适应调整，如设计充分反映真实世界患者和治疗方法复杂性的实用性临床试验，并解决组织样本获取、分子图谱分析结果延迟等问题，以减少临床研究入组的障碍，确保创新治疗惠及最需要的患者人群[6]。
▌参考文献：
[1]Reckamp KL，Redman MW，Dragnev KH，et al.Phase II Randomized Study of Ramucirumab and Pembrolizumab Versus Standard of Care in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer Previously Treated With Immunotherapy-Lung-MAP S1800A.J Clin Oncol.2022;40(21):2295-2306.doi:10.1200/JCO.22.00912
[2]Xiong A，Wang L，Chen J，et al.Ivonescimab versus pembrolizumab for PD-L1-positive non-small cell lung cancer(HARMONi-2):a randomised，double-blind，phase 3 study in China.Lancet.2025;405(10481):839-849.doi:10.1016/S0140-6736(24)02722-3
[3]Skoulidis F，Araujo HA，Do MT，et al.CTLA4 blockade abrogates KEAP1/STK11-related resistance to PD-(L)1 inhibitors.Nature.2024;635(8038):462-471.doi:10.1038/s41586-024-07943-7
[4]Besse B，Pons-Tostivint E，Park K，et al.Biomarker-directed targeted therapy plus durvalumab in advanced non-small-cell lung cancer:a phase 2 umbrella trial.Nat Med.2024;30(3):716-729.doi:10.1038/s41591-024-02808-y
[5]Mountzios G，Sun L，Cho BC，et al.Tarlatamab in Small-Cell Lung Cancer after Platinum-Based Chemotherapy.N Engl J Med.2025;393(4):349-361.doi:10.1056/NEJMoa2502099
[6]Reck M，Frost N，Peters S，et al.Treatment of NSCLC after chemoimmunotherapy-are we making headway?.Nat Rev Clin Oncol.Published online August 14，2025.doi:10.1038/s41571-025-01061-7
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