随着乳腺癌治疗理念的不断更新，HR+/HER2-乳腺癌的术后辅助内分泌治疗已迈入个体化精准靶向时代。近年来，多项临床研究围绕CDK4/6抑制剂在辅助强化治疗中的应用展开深入探索。其中，NATALEE研究通过纳入更广泛的II–III期高复发风险患者，进一步证实了CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-早期乳腺癌辅助强化治疗中的重要地位与临床价值。随着CDK4/6抑制剂在乳腺癌辅助治疗领域的不断突破，临床实践面临新的机遇与挑战。本期肿瘤瞭望《乳事大咖说》栏目，北京大学肿瘤医院邵彬教授特别邀请山西省肿瘤医院韩国晖教授、航空总医院耿凤勇教授、北京大学肿瘤医院邸立军教授、北京医院张永强教授、北京大学肿瘤医院汪星教授和山西省肿瘤医院王玉教授，围绕NATALEE研究最新数据及CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-早期乳腺癌辅助强化治疗中的临床应用展开深度对话，为临床诊疗提供参考。
编者按：随着乳腺癌治疗理念的不断更新，HR+/HER2-乳腺癌的术后辅助内分泌治疗已迈入个体化精准靶向时代。近年来，多项临床研究围绕CDK4/6抑制剂在辅助强化治疗中的应用展开深入探索。其中，NATALEE研究通过纳入更广泛的II–III期高复发风险患者，进一步证实了CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-早期乳腺癌辅助强化治疗中的重要地位与临床价值。随着CDK4/6抑制剂在乳腺癌辅助治疗领域的不断突破，临床实践面临新的机遇与挑战。本期肿瘤瞭望《乳事大咖说》栏目，北京大学肿瘤医院邵彬教授特别邀请山西省肿瘤医院韩国晖教授、航空总医院耿凤勇教授、北京大学肿瘤医院邸立军教授、北京医院张永强教授、北京大学肿瘤医院汪星教授和山西省肿瘤医院王玉教授，围绕NATALEE研究最新数据及CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-早期乳腺癌辅助强化治疗中的临床应用展开深度对话，为临床诊疗提供参考。
邵彬教授：大家好，这里是肿瘤瞭望《乳事大咖说》专栏。本专栏主要聚焦于临床的热点与痛点，实时更新循证医学证据，同步全球视野，为临床寻找最优的解决路径。
今天，我们有幸邀请到了六位专家共同讨论辅助强化治疗中CDK4/6抑制剂的应用。分别是来自山西省肿瘤医院的韩国晖教授，航空总医院的耿凤勇教授，北京大学肿瘤医院的邸立军教授，北京医院的张永强教授，以及北京大学肿瘤医院的汪星教授和山西省肿瘤医院的王玉教授。
随着循证医学证据的不断发布，我们看到CDK4/6抑制剂在辅助强化治疗中取得了明确的生存获益。继阿贝西利之后，瑞波西利也在辅助强化治疗中显示出积极效果。CDK4/6抑制剂在辅助治疗中的应用得到了广泛专家的认可。同时，相关研究也纳入了更广泛的人群，不仅包括传统的高危人群，还涵盖了Ⅱ期和T2N0等中危患者，这些患者也显示出明确的获益。随着循证医学证据的积累，2025年5月瑞波西利正式获批用于HR+/HER2-高复发风险的早期乳腺癌辅助治疗。
针对这些循证医学进展，我们邀请了六位专家进行深入讨论。首先，我想请教韩国晖教授，基于当前的临床治疗背景，您认为瑞波西利在HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗中的地位如何？
韩国晖教授：中国乳腺癌的发病特点与欧美有所不同，患者年龄更为年轻化。在中国，Ⅱ期和Ⅲ期乳腺癌的占比可能达到60%以上，这一比例明显高于欧美国家。在这样的疾病背景下，中国学者一直在积极探索乳腺癌内分泌治疗的最佳策略。
从靶向治疗到内分泌治疗的延长治疗，再到联合CDK4/6抑制剂，我们见证了治疗理念的不断演进。从MONARCH系列研究开始，包括NATALEE研究、DAWNA-A研究，我们都看到了CDK4/6抑制剂在辅助治疗中的优异数据。
特别值得一提的是NATALEE研究，该研究纳入了更广泛的患者人群，包括Ⅱ期和Ⅲ期乳腺癌患者，这与中国人群中这类患者占比超过60%的实际情况高度契合。研究数据显示，经过44.2个月的随访，在Ⅱ期和Ⅲ期患者中，iDFS绝对获益提高了4.9%，而在N0患者中，iDFS绝对获益更是达到了5.1%。
如果我们将其与MONARCH E研究进行比较，可以发现NATALEE研究不仅覆盖了高危人群（如淋巴结4个以上以及N1伴有高危因素的患者），还纳入了中危患者群体。值得注意的是，对于N1但不伴有高危因素的患者，其复发风险实际上并不低；同样，对于N0但伴有高危因素的局部患者，也存在较高的复发风险。而这些患者在MONARCH研究中并未被充分覆盖。
从安全性角度来看，瑞波西利400mg剂量的使用显示出良好的耐受性，在三级以上腹泻和中性粒细胞减少等不良反应方面都具有较好的安全性表现。因此，我预计NATALEE研究的结果将能够惠及更广泛的中国患者人群。
邵彬教授：非常感谢国晖教授的精彩分享。从国晖教授的分享中，我们深入了解了CDK4/6抑制剂在激素受体阳性、HER2阴性早期乳腺癌高危患者中的应用价值。目前，学界对CDK4/6抑制剂的认可度越来越高，我相信这类药物必将为中国患者带来显著的临床获益。
同时，我们也需要关注这些药物可能存在的不良反应。通过规范的监测和管理，我们能够更好地控制不良反应，从而让患者获得最大程度的治疗获益。
接下来，我们请耿凤勇教授分享他的见解。刚才韩教授特别提到了三项重要的临床研究，随着CDK4/6抑制剂应用的日益广泛和可及性的不断提高，想请教耿教授在临床实践中如何选择适合使用CDK4/6抑制剂的患者，以及您的相关临床经验。
耿凤勇教授：目前，在激素受体阳性、HER2阴性这一类型的乳腺癌中，早期患者占据了较大比例，约70%的患者属于这种分子分型。这类患者的术后辅助治疗已经进入了靶向内分泌治疗的时代。
MONARCH系列研究为阿贝西利的临床应用提供了有力支持，该药物目前已纳入医保目录。而最近发布的NATALEE研究为我们带来了新的选择——瑞波西利。这项研究的独特之处在于其覆盖了更广泛的患者人群，包括部分II期和所有III期患者。实际上，II期和III期患者在早期乳腺癌中占据了绝大多数。
对于这类患者如何进行强化治疗，NATALEE研究给出了明确的答案。经过四年的随访，研究显示患者的绝对获益达到4.9%，而且在不同绝经状态和年龄组中都观察到一致的获益结果。这为我们提供了重要的临床指导。
在患者选择方面，我们需要严格遵循指南和研究数据的入组标准。首先，对于有淋巴结转移的患者，无论是N1还是N2，都需要考虑使用芳香酶抑制剂联合瑞波西利进行强化治疗。如果是绝经前患者，还可以联合卵巢功能抑制药物。
对于N0患者，研究也明确了适用标准：肿瘤大于2cm且没有淋巴结转移，或者组织学分级为三级，可以考虑使用瑞波西利；对于肿瘤大于5cm的T3患者同样适用。此外，如果患者是T2N0，组织学分级为二级，同时伴有Ki-67大于20%，或者通过多基因检测显示为高复发风险，也可以考虑联合瑞波西利治疗。
值得注意的是，瑞波西利的临床试验数据提示，三年的强化内分泌治疗可能比两年更为有效。这是因为这类乳腺癌的复发风险具有持续性特点，特别是在治疗后的三到五年内仍处于高风险期。较长的治疗时间能够更好地覆盖这个高风险阶段，从而进一步降低早期乳腺癌患者的复发概率。
从用药方案来看，瑞波西利采用小剂量维持方案，每天两片，其毒副反应总体可控。但在使用过程中，我们需要特别关注两个方面的不良反应：一是QT间期的延长，对于有心脏基础疾病的患者需要定期进行心功能监测；二是肝功能损伤，对于有肝脏疾病或肝功能异常的患者，需要定期监测肝功能和相关指标，以确保用药安全。
邵彬教授：非常感谢耿教授的精彩分享。从疗效人群的精准分类到安全性管理的细致阐述，耿教授为我们展示了丰富的临床实践经验。这些经验对我们临床工作具有重要的借鉴意义。
从刚才国晖教授和耿教授的分享中，我们看到了NATALEE研究在中高危人群中取得的显著成果。特别是研究中包含的中危人群，以往MONARCH-E研究并未纳入这部分患者。令人鼓舞的是，对于N1不伴有高危因素的患者，以及T2N0伴有高危因素的患者，在使用瑞波西利后都观察到了与总体人群相似的获益。
今天我们也荣幸地邀请到了邸立军教授，想请邸教授谈谈对NATALEE研究中这部分中危人群结果的看法和解读。
邸立军教授：在激素受体阳性乳腺癌的辅助强化治疗研究中，NATALEE研究是第二个取得阳性结果的重要研究。其最突出的特点就是纳入了中危人群，包括刚才邵教授提到的N1无论是否伴有高危因素的患者，以及N0伴有高危因素的患者群体。
研究结果显示，在总体人群中，四年的iDFS绝对获益达到4.9%。更重要的是，在各个亚组分析中都观察到一致的获益趋势：II期患者的绝对获益为4.3%，N0伴有高危因素的患者绝对获益达到5.1%。这说明这种治疗方案确实能为大多数中危人群带来辅助强化治疗的获益。
这种跨人群的一致获益可能源于几个关键因素：首先是药物本身的作用机制，从晚期系列研究来看，瑞波西利不仅能延长PFS，还在OS方面显示出优势，与其他CDK4/6抑制剂相比具有独特的疗效特点。其次是研究设计方面的优势，三年的瑞波西利治疗时长（相比MONARCH-E的两年和DAWNA-A的两年）可能提供了更持续的保护作用。此外，400mg的中间剂量方案可能提高了患者的耐受性和治疗依从性。这些因素共同促成了在中危人群中的良好疗效。
邵彬教授：非常感谢邸立军教授的精彩解读。对不同人群获益机制的深入分析，为我们在临床实践中更好地应用这些药物提供了重要的理论依据。
接下来，我们请张永强教授就一个临床医生普遍关心的问题分享见解。在当前精准治疗的大背景下，我们对HR+/HER2-乳腺癌患者已经有了很好的内分泌治疗效果，而CDK4/6抑制剂的加入为患者提供了进一步改善生存的机会。与此同时，我们也看到在对患者进行更精准分类的基础上，部分患者可以实施化疗降阶梯策略。想请张教授详细阐述一下，在化疗降阶梯与CDK4/6抑制剂强化治疗之间，我们应该如何平衡和选择？因为很多临床医生对这个问题的把握还存在一些困惑。
张永强教授：乳腺癌治疗确实已经进入精准诊断的时代。在不同的分子亚型中，我们都在积极探索新的治疗策略。随着新药物和新方法的出现，我们在提高患者长期生存率的同时，也在思考如何优化传统的治疗手段。
对于HR+/HER2-早期乳腺癌患者，前期的研究已经取得了显著进展。例如，在淋巴结阴性甚至1～3个淋巴结转移的患者中，通过多基因检测指导，部分患者可以避免化疗，这些研究已经显示出良好的效果。
与此同时，CDK4/6抑制剂在早期患者中的应用为临床高危甚至中危患者，包括N0伴有高危因素的患者提供了新的治疗选择。值得关注的是，去年ASCO报道的MONARCH-E研究后续探索性分析显示，通过对ctDNA的监测发现，持续阳性的患者复发风险明显高于治疗有应答的患者。这提示未来CDK4/6抑制剂可能通过生物标志物进一步区分风险层次，帮助我们更精准地选择需要强化内分泌治疗的患者。
在临床实践中，我们经常会遇到一些特殊情况：虽然患者风险等级属于中等，但由于个人意愿、身体状况或年龄因素等原因，不适合或不愿意接受化疗。对于这类患者，如果我们认为内分泌治疗是更好的选择，CDK4/6抑制剂的联合使用将发挥重要作用。
特别值得一提的是，对于风险程度不是特别高的患者群体，比如淋巴结转移数量少、肿瘤体积小、ER阳性的患者，这些可能不符合MONARCH-E研究中定义的高危标准，但确实是需要关注的人群。对于不愿或不能接受化疗的N0或1～3个淋巴结转移的患者，选择瑞波西利联合内分泌治疗是一个值得考虑的方案。未来需要更多的临床研究和真实世界研究为这种化疗降阶梯联合内分泌强化治疗的策略提供证据支持。
邵彬教授：非常感谢张教授的分享。这些证据为我们展示了临床治疗的发展方向。然而，在临床实践中并非所有患者都完全符合临床试验的入组标准，这就需要我们根据研究结果，为患者制定个体化的治疗方案。
需要强化内分泌治疗的患者，我们应该积极进行强化治疗；而对于适合化疗降阶梯的患者，则需要深入研究如何与当前的内分泌治疗更好地结合。我们期待更多相关研究的开展，以帮助实现更精准的患者管理。
接下来，我们请汪星教授就一个具体问题分享见解。随着研究深入，NATALEE研究纳入了一部分N0患者，这些选择是基于怎样的考虑？从既往的真实世界数据或数据库信息来看，这些伴有高危因素的N0患者，其复发风险情况如何？
汪星教授：在传统的临床实践和风险分层中，我们通常将淋巴结阴性视为低危，阳性视为高危，这种划分相对简单。然而，越来越多的证据表明，部分淋巴结阴性的患者确实存在一定的复发风险因素。
NATALEE研究创新性地纳入了淋巴结阴性但伴有高危因素的患者群体，包括组织学分级三级、Ki-67大于20%等高危特征。研究结果显示，这部分患者从辅助强化治疗中的获益与全人群数据保持一致，说明研究设计具有前瞻性和科学性。
从真实世界数据来看，国家癌症中心在今年St.Gallen大会上报告了一项重要研究，纳入了近十年约28000例I-III期早期HR+/HER2-乳腺癌患者。分析显示，符合NATALEE研究入组标准的患者约占60%，与不符合标准的患者相比，其复发转移风险存在显著差异。
进一步分层分析发现，N1患者与N0伴有高危因素患者的五年无病生存率基本相当，都在15%左右。而淋巴结阴性的低危患者五年复发率不到7%。这表明，N0患者中高危与低危群体的复发风险相差近一倍，其生物学行为存在本质差异。
美国的真实世界研究也证实了这一发现，去年圣安东尼奥大会上报道的数据显示，无论是五年复发率、远处复发率还是总生存率，N0高危患者都与N1患者具有相似的预后特征。
基于这些证据，最新的指南体系（包括AJCC第八版分期、NCCN指南以及国内的CSCO、CACA指南）都将淋巴结阴性但伴有高危因素的患者纳入临床考量，推荐给予适当的强化辅助治疗。特别是瑞波西利等CDK4/6抑制剂的选择，为这部分患者提供了新的治疗机会。
未来，我们还需要向更精准的方向发展。例如，对于年轻患者（如小于40岁）是否需要区别对待，以及如何综合考虑病理特征、脉管癌栓、基因突变等因素来优化治疗选择，都是值得深入探讨的问题。
邵彬教授：感谢汪星教授的深入分析。高危患者的复发风险确实需要高度重视，而令人欣慰的是，我们现在有了有效的干预手段。通过CDK4/6抑制剂的强化治疗，这部分患者能够获得显著的临床改善。
同时，治疗过程中的监测也至关重要。现有研究显示，在CDK4/6抑制剂强化治疗期间，通过对特定指标的动态监测，可以实现更精确的预后评估和疗效判断。部分患者通过治疗可以实现生物标志物状态的转化，这也与更好的生存预后相关。
最后，我们请王玉教授就CDK4/6抑制剂使用过程中的疗效监测和治疗方案优化分享专业见解。
王玉教授：非常感谢邵教授提出这个重要问题。随着辅助强化治疗证据的不断积累，包括我们正在进行的研究，虽然规模还有限，但已经显示出重要价值。NATALEE研究不仅纳入了高危患者，还特别包括了N0伴有高危因素的人群。
目前的研究提示我们应该将ctDNA等新型检测方法纳入临床实践，但这并不意味着要完全以其作为术后辅助强化治疗的唯一标准。ctDNA的主要价值在于提供动态监测信息，帮助评估复发风险，指导后续治疗策略的调整。
然而，我们也要认识到其局限性。检测的准确性仍需提升，而且ctDNA阳性并不等同于疾病肯定存在，阴性也不能完全排除疾病风险。因此，在现阶段，ctDNA还不能完全替代传统的病理学标准。
在临床实践中，对于高风险患者，特别是N0伴有高危因素的群体，结合多种监测手段具有重要意义。通过准确识别这类人群，我们可以在后续的内分泌辅助治疗中实现更精准的个体化治疗，避免对低危患者进行过度治疗，从而在疗效和治疗安全性之间达到更好的平衡。
邵彬教授：非常感谢王玉教授的专业指导。ctDNA不仅在临床实践中具有重要价值，在临床转化研究中也具有重要意义。它不仅可以帮助我们进行疗效监测，还能为治疗策略的优化提供依据。
再次感谢六位教授的精彩分享和深入讨论。今天围绕NATALEE研究及CDK4/6抑制剂的交流，为HR+/HER2-早期乳腺癌的辅助治疗提供了丰富的临床见解和研究思路。我们期待更多高质量的研究证据指导临床实践，最终让更多患者从中受益。本次访谈到此结束，谢谢大家！
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邵彬教授
北京大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科
主任医师副教授
擅长：乳腺癌的精准治疗、化疗、内分泌治疗、靶向治疗及免疫治疗的综合性治疗。对于复发、耐药、难治性乳腺癌，不同分型：HER2阳性，三阴性，激素受体阳性，各种转移形式：肝、脑、肺、骨、胸壁转移，胸腔积液，心包积液的综合治疗及副反应处理。
M.D.Anderson访问学者
北京健康促进会乳腺癌专家委员会秘书长兼副主任委员
北京整合医学学会个案管理工作委员会副主委
北京乳腺病防治内科专委会副主委
中国健康管理协会乳腺健康管理分会副主委
中国医师协会科普分会乳腺学组副组长
中国抗癌协会骨与软组织肿瘤整合康复专业委员会委员
中国医促会乳腺疾病分委会常委
中国健康促进会乳腺癌专家委员会常委
中华医学会乳腺肿瘤青年学组委员
承担多项临床研究及基础研究工作，973课题第一参与人，国自然青年项目1项，面上项目1项，北京市科技新星项目1项。BMC Medicine 1篇，Small Methods 1篇。
韩国晖教授
山西省肿瘤医院
主任医师、硕士生导师
山西省肿瘤医院乳腺外科副主任（主持工作）中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专委会委员中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常务委员中国医疗保健国际交流促进会乳腺疾病分会委员山西省老年健康学会乳腺疾病专委会主任委员山西省抗癌协会第六届理事会理事山西省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员山西省乳腺癌质量控制专家委员会副主任委员山西省医学会肿瘤分会委员山西省医师协会乳腺医师分会副会长山西省乳腺肿瘤专科联盟副理事长山西省抗癌协会乳腺癌专委会青委会主任委员北京乳腺病防治学会青委会副主任委员
耿凤勇教授
航空总医院乳腺外科主任医师，教授，肿瘤外科学医学硕士
中国微创外科协会乳腺分会委员
中国抗癌协会乳腺委员会委员
北京肿瘤学会乳腺外科专业委员会委员
北京乳腺病防治学会内科专业委员会常委
1995年毕业于河北医科大学临床医疗系，1999年开始从事乳腺外科，2002年7月-2003年12月在天津医科大学附属肿瘤医院乳腺外科工作学习，2005年-2008年进入北京大学肿瘤医院学习，并获肿瘤外科学临床硕士学位，2008年7月在航空总医院乳腺外科工作至今，长期致力于乳腺疾病的临床研究与探索，具有丰富的临床经验。
邸立军教授
北京大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科
主任医师
北京肿瘤防治研究会乳腺癌分委会候任主任委员
北京乳腺病防治学会内科分会候任主任委员
北京慢病乳腺癌整合防治全国专家委员会名誉主任委员
张永强教授
国家老年医学中心、北京医院肿瘤科主任医师，医学博士，硕导
中国性学会乳腺疾病分会前任主委
北京乳腺病防治学会内科专委会副主委
北京医学会乳腺疾病分会常委
北京肿瘤防治研究会乳腺癌分委会副主委
中国民族卫生协会心理健康分会委员
北京肿瘤学会理事
中国老年学和老年医学学会老年肿瘤分会理事
汪星教授
北京大学肿瘤医院乳腺癌预防治疗中心副主任医师、肿瘤学博士
北京大学肿瘤医院内蒙古医院乳腺肿瘤中心副主任
北京医师协会乳腺疾病专业委员会委员
北京围手术期学会乳腺外科专委会委员
北京癌症防治学会精准靶向专委会委员
中国健康促进基金会乳腺癌专委会委员
内蒙古自治区肿瘤性疾病医疗质量控制中心乳腺癌专委会秘书长
擅长乳腺癌早期筛查、术前/术后抗肿瘤治疗、各类乳腺癌相关手术治疗、前哨淋巴结活检、术中放疗等特色临床工作和科研。发表SCI及核心论文十余篇。
王玉教授
山西省肿瘤医院乳腺放疗科主任、主任医师、硕士生导师
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会委员
山西省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员
山西省乳腺癌规范诊疗与质量控制专家委员会主任委员
山西省女医师协会临床肿瘤专业委员会主任委员
北京肿瘤防治协会放疗专业委员会副主任委员
山西省抗癌协会姑息与康复专业委员会副主任委员
山西省抗癌协会肿瘤免疫专业委员会副主任委员
山西省医师协会肿瘤医师分会总干事
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