在2025年于德国柏林召开的ESMO年会上，多项创新疗法备受瞩目。其中，选择性PI3K-α抑制剂JS105首次公布了两项I期临床研究结果（摘要编号：#466P），系统展示了该药在中国晚期肿瘤患者中单药及联合治疗的初步疗效、安全性与药代动力学特征。结果显示，JS105在晚期肿瘤患者中，尤其是伴PIK3CA突变的人群，展现出令人鼓舞的疗效和可控的安全性。具体而言，在PIK3CA突变晚期实体瘤患者中，JS105单药治疗的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别达到28.1%和87.5%；而在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，JS105联合达尔西利与氟维司群治疗的ORR和DCR更是高达50%和88.5%，且中位缓解持续时间与无进展生存期尚未达到，提示患者有望实现长期缓解。为此，《肿瘤瞭望》特邀研究PI河南省肿瘤医院闫敏教授深入解读该研究的临床意义与前景。
编者按：在2025年于德国柏林召开的ESMO年会上，多项创新疗法备受瞩目。其中，选择性PI3K-α抑制剂JS105首次公布了两项I期临床研究结果（摘要编号：#466P），系统展示了该药在中国晚期肿瘤患者中单药及联合治疗的初步疗效、安全性与药代动力学特征。结果显示，JS105在晚期肿瘤患者中，尤其是伴PIK3CA突变的人群，展现出令人鼓舞的疗效和可控的安全性。具体而言，在PIK3CA突变晚期实体瘤患者中，JS105单药治疗的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别达到28.1%和87.5%；而在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，JS105联合达尔西利与氟维司群治疗的ORR和DCR更是高达50%和88.5%，且中位缓解持续时间与无进展生存期尚未达到，提示患者有望实现长期缓解。为此，《肿瘤瞭望》特邀研究PI河南省肿瘤医院闫敏教授深入解读该研究的临床意义与前景。
研究背景
PIK3CA基因的激活突变在许多癌症中常见，并与内分泌、靶向和化疗耐药相关。因此，PI3Kα已成为抗肿瘤治疗的关键靶点。本文报告了中国开展的JS105单药治疗（NCT06846099）和联合治疗（NCT06208410）研究的初步疗效和安全性。
研究设计
JS105单药治疗研究（NCT06846099）包括剂量递增和剂量扩展两部分，分别纳入了既往标准治疗失败的晚期实体瘤患者，接受JS105 50-350 mg，每日1次，28天为一个周期。联合治疗研究（NCT06208410）纳入了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，接受JS105 150-50 mg联合达尔西利和氟维司群治疗，28天为1个周期。主要观察指标为单药和联合治疗的安全性、耐受性、MTD和RP2D。
图1.试验设计
研究结果
截至2025年5月30日，69例患者被纳入单药治疗研究。其中44例（63.8%）患者存在PIK3CA突变；41例（59.4%）患者既往接受过≥2线治疗。截至2025年8月19日，联合治疗研究入组33例患者，其中30例（90.9%）患者存在PIK3CA突变；22例（66.7%）患者除辅助内分泌治疗外，既往未接受过任何系统性抗肿瘤治疗。此外，两项研究中，均有近50%的患者合并糖尿病或糖尿病前期。
表1.人口统计和患者基线特征
疗效数据
在单药治疗研究中，没有患者发生DLT，RP2D设定为250 mg。32例PIK3CA突变患者中，ORR为28.1%（95%CI：13.7%-46.7%），中位PFS为4.4（95%CI:4.0-7.7）个月，中位DoR为4.2（95%CI:1.9-9.7）个月（表2，图2-3）。其中，14例PIK3CA突变乳腺癌患者中，DCR达92.9%，中位PFS为6.3个月（表2）。
表2.伴PIK3CA突变患者的最佳总体疗效
图2.单药治疗的肿瘤最佳缓解瀑布图（RECIST v1.1）
图3.单药治疗的至肿瘤缓解和缓解持续时间
联合治疗研究中，最终确定的RP2D方案为JS105 250mg联合达尔西利125mg和氟维司群500mg。在26例伴PIK3CA突变的HR+/HER2-乳腺癌患者中，ORR达50.0%（95%CI：29.9%-70.1%），DCR达88.5%（95%CI：69.8%-97.6%），中位PFS尚未达到（95%CI：7.4-不可评估[NE]）（表2，图4-5）。
图4.联合治疗的肿瘤最佳缓解瀑布图（RECIST v1.1）
图5.联合治疗的至肿瘤缓解和缓解持续时间
安全性和耐受性
总体安全性可管理，大多数治疗相关不良事件（TRAEs）可通过干预得到管理。常见的TRAEs（根据靶点和药物特征选定的治疗相关安全性事件）如表2所示。单药治疗和联合治疗研究中，分别有5.8%和3.0%的患者因TRAEs导致JS105治疗终止。
表3.单药治疗（左）和联合治疗研究（右）的TRAEs
药代动力学特征
PK分析显示，JS105单次、多次给药后，在50–350 mg剂量范围内均表现为剂量依赖性暴露特征，且多次给药后无明显蓄积，半衰期约为5~7小时。联合治疗研究中，未观察到JS105与达尔西利的药物相互作用。
研究结论
综上，JS105单药治疗或联合治疗在晚期癌症患者中表现出良好的耐受性、可管理的安全性特征和明确的抗肿瘤活性，尤其是与内分泌疗法和CDK4/6抑制剂的联合治疗方案，展现出更高的肿瘤缓解率和控制率，值得进一步研究。
研究者说
JS105作为一款高选择性PI3Kα抑制剂，其研究数据的首次公布，标志着我们在针对PIK3CA突变晚期肿瘤患者的精准治疗领域迈出了坚实一步。本次ESMO上公布的研究结果显示，无论是单药治疗还是联合内分泌治疗及CDK4/6抑制剂，JS105均展现出令人鼓舞的疗效和可控的安全性。
特别是在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，JS105联合达尔西利与氟维司群治疗的客观缓解率达到50%，疾病控制率接近90%，提示患者有望获得持久临床获益。这一结果对于既往治疗选择有限、尤其是合并PIK3CA突变的患者而言，无疑提供了新的治疗希望。此外，JS105的药代动力学特征良好，半衰期适中，无明显蓄积，联合用药也未发现与达尔西利的相互作用，这为其后续的临床应用和联合方案拓展奠定了坚实基础。
我们期待通过后续更大样本的III期研究进一步验证其疗效与安全性，推动JS105早日惠及中国乃至全球的PIK3CA突变肿瘤患者。
闫敏教授
河南省肿瘤医院乳腺科，河南省乳腺病诊疗中心副主任
主任医师、医学博士、硕士生导师
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会常务委员
中国女医师协会乳腺疾病研究中心专业委员会常务委员
国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会委员
河南省肿瘤诊疗质量控制中心乳腺癌专家委员会副主任委员
河南省肿瘤临床学会乳腺癌专家委员会副主任委员
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