2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于10月17-21日在德国柏林举行。大会涵盖了肿瘤领域的基础研究、转化研究以及最新的临床研究进展，为临床实践、多学科讨论等提供广阔、卓越的学术平台。本次大会上，来自大连医科大学附属第二医院李曼教授团队的一项聚焦HER2阳性乳腺癌耐药机制的研究以电子壁报（e-poster）形式入选ESMO 2025年会壁报专场展示（摘要号：61eP），彰显了团队在肿瘤分子机制探索与转化研究方面的持续积累与学术实力，本文特进行介绍。
编者按：2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于10月17-21日在德国柏林举行。大会涵盖了肿瘤领域的基础研究、转化研究以及最新的临床研究进展，为临床实践、多学科讨论等提供广阔、卓越的学术平台。本次大会上，来自大连医科大学附属第二医院李曼教授团队的一项聚焦HER2阳性乳腺癌耐药机制的研究以电子壁报（e-poster）形式入选ESMO 2025年会壁报专场展示（摘要号：61eP），彰显了团队在肿瘤分子机制探索与转化研究方面的持续积累与学术实力，本文特进行介绍。
研究简介
研究背景
CDK12是一种参与DNA损伤应答与转录调控的细胞周期相关激酶，在HER2阳性乳腺癌中常与ERBB2发生共扩增。既往研究多聚焦于CDK12对同源重组修复（Homologous Recombination Repair，HRR）过程的调控作用，但其是否通过线粒体代谢过程进一步影响DNA修复能力仍不清楚。
研究要点速递：
CDK12与ERBB2基因共扩增频发，并与HER2阳性乳腺癌患者的不良预后密切相关。初步证据提示CDK12可能通过激活线粒体OXPHOS过程，增强HRR活性，从而影响肿瘤细胞对DNA损伤类药物的反应。抑制OXPHOS在一定程度上可逆转CDK12所介导的HRR增强与化疗耐药表型，提示代谢状态可能是调控DNA损伤修复的重要节点。
研究方法
研究团队基于本中心乳腺癌队列的NGS数据及多项公开数据库，系统评估了CDK12与ERBB2共扩增的分布特征。并在HER2阳性乳腺癌细胞模型中，通过CDK12的敲低、过表达及药物干预，联合代谢与DNA损伤修复检测手段，探讨其在OXPHOS和HRR过程中的作用。
研究结果
本研究聚焦HER2阳性乳腺癌中CDK12相关基因改变的潜在功能，初步结果提示其可能通过调控线粒体代谢过程，增强肿瘤细胞的DNA修复能力，进而影响对DNA损伤类化疗药物的应答。值得关注的是，研究还发现干预特定代谢环节可能削弱这一修复增强效应，提示CDK12或在“代谢–修复–耐药”网络中发挥重要桥梁作用，为HER2阳性乳腺癌的耐药机制研究提供了新视角。
研究者说
乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤之一，其分子分型对于治疗方案的选择至关重要。当前，HER2阳性乳腺癌靶向治疗与化疗的联合方案已经显著改善了患者的预后。然而，由于HER2阳性乳腺癌复杂的内部分子异质性，患者从该治疗方案中的获益可能受限。因此，近年来对HER2阳性乳腺癌内在生物学特征的研究日益增多，这可能有助于发现新的治疗靶点，并为开发更有效的治疗策略提供依据。
HER2阳性乳腺癌中ERBB2与CDK12共扩增的现象已有一些报道。但对共扩增带来的独特生物学效应及机制的研究仍较为匮乏。因此，CDK12作为近年逐渐受到关注的功能激酶，其在乳腺癌中的角色可能远不止于转录调控与HRR。本项研究以线粒体代谢为切入点，提出CDK12–OXPHOS–HRR这一可能的“代谢–修复”串联机制，在理论层面为HER2阳性乳腺癌耐药机制的理解提供了新的框架，也为临床治疗策略的优化提供了启发。这一“代谢–修复”串联调控机制不仅拓展了CDK12的功能认知，也为HER2阳性乳腺癌中耐药机制的干预提供了潜在的治疗思路。
▌参考文献：
1、Mertins P，Mani D R，Ruggles K V，et al.Proteogenomics connects somatic mutations to signalling in breast Cancer[J].Nature，2016，534(7605):55-62.
2、Dubbury S J，Boutz P L，Sharp P A.CDK12 regulates DNA repair genes by suppressing intronic Polyadenylation[J].Nature，2018，564(7734):141-145.
李曼教授
医学博士，教授，博士研究生导师
大连医科大学附属二院肿瘤学科主任、教研室主任
I期临床试验病房主任
辽宁省特聘教授、辽宁省百千万人才百人层次中国临床肿瘤学会常务理事
中国抗癌协会乳腺肿瘤整合康复专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常务委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
辽宁省医学会肿瘤分会副主任委员
辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
大连市医学会肿瘤分会主任委员
卓起平医生
大连医科大学肿瘤学博士在读
参与国家自然科学基金面上项目1项
第一作者或共同第一作者发表SCI论文2篇
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