在人类与乳腺癌抗争的漫长岁月中，每一次突破都凝聚着无数医者的智慧和患者的勇气。2025年10月25日，“晴领新生?她自绽放”，以“为生命带来天晴”为主题的“2025乳腺癌治愈力年会”于南京隆重召开，聚焦“治愈”核心主题，《肿瘤瞭望》特邀中山大学肿瘤防治中心王树森教授、中国科学技术大学附属第一医院潘跃银教授和浙江大学医学院附属第二医院陈益定教授围绕新型CDK2/4/6抑制剂库莫西利联合氟维司群一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的CULMINATE-2 3期临床研究的突破性结果，共话国产原研CDK2/4/6抑制剂对CDK4/6抑制剂研发更新的启示。
编者按：在人类与乳腺癌抗争的漫长岁月中，每一次突破都凝聚着无数医者的智慧和患者的勇气。2025年10月25日，“晴领新生•她自绽放”，以“为生命带来天晴”为主题的“2025乳腺癌治愈力年会”于南京隆重召开，聚焦“治愈”核心主题，《肿瘤瞭望》特邀中山大学肿瘤防治中心王树森教授、中国科学技术大学附属第一医院潘跃银教授和浙江大学医学院附属第二医院陈益定教授围绕新型CDK2/4/6抑制剂库莫西利联合氟维司群一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的CULMINATE-2 3期临床研究的突破性结果，共话国产原研CDK2/4/6抑制剂对CDK4/6抑制剂研发更新的启示。
中国“智”造——引领更多乳腺癌治疗革新
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《肿瘤瞭望》：在此次乳腺癌治愈力年会中，我们见证了中国创新药物的崛起与发展。请谈谈中国创新企业、创新药物的发展为中国、乃至全球乳腺癌诊疗带来了怎样的影响？以及对中国民族企业创新药发展有什么建议？
王树森教授：中国乳腺癌发病率仍呈逐年上升趋势，严重威胁中国女性的身心健康。随着医学诊疗水平的快速发展，乳腺癌的诊疗手段和模式发生了较大变化。很多具有变革意义的创新治疗手段大大提高了早期乳腺癌的治愈率，也显著延长了晚期乳腺癌的生存期。在乳腺癌的不同分子亚型当中，无论是HER2+、HR+/HER2-还是三阴性乳腺癌，在过去几年都有一些强力有效的创新药物进入临床实践，这些创新药物大大丰富了我们乳腺癌的治疗选择，也明显提高了乳腺癌的治疗效果。
过去数年，中国创新药企成果斐然。在乳腺癌靶向内分泌治疗领域，如CDK4/6抑制剂、CDK2/4/6抑制剂方面，均有中国药企的研发成果。这些药物的临床研究正在改变临床实践，彰显了创新药企的实力。在HR+/HER2-和HER2+乳腺癌治疗中，以往原研多为进口，国产药以生物类似药为主，而今已涌现诸多原研创新药物，包括许多原研创新的ADC、CDK4/6抑制剂，初步数据表明其临床应用前景良好。总之，近年来随着中国创新药企实力增强与研发能力提升，为患者提供了众多创新药物。这些药物不仅改变了中国患者的临床治疗，也在国际上产生了深远的学术影响，并将惠及全球患者。
自2015年首个针对乳腺癌的CDK4/6抑制剂问世以来，十年间，众多CDK4/6抑制剂已投入临床应用，并且已经拓展至早期辅助治疗领域。然而，耐药问题也随之浮现，如CDK2激活可能是导致耐药的重要原因之一。因此，CDK2/4/6抑制剂的优势在于可能克服原有CDK4/6抑制剂的耐药问题，进一步提升疗效。库莫西利是中国药企自主研发的CDK2/4/6抑制剂，对CDK2具有高抑制活性，对CDK4具有高度选择性，对CDK6抑制力较弱，因此其副作用可能更低。
02
《肿瘤瞭望》：聚焦HR+乳腺癌，CDK4/6抑制剂已成为此类患者晚期的基石治疗手段。随着CDK4/6抑制剂可及性的提升，有哪些策略可以克服其耐药难题？
陈益定教授：我们的确面临这个问题，研究进展和指南更新以后，CDK4/6抑制剂联治合内分泌治疗已被应用于HR+/HER2-乳腺癌的早期辅助强化治疗，也成为晚期乳腺癌患者的一线标准治疗。CDK4/6抑制剂的应用从乳腺癌早期推广到晚期，CDK4/6抑制剂原发或继发耐药，以及不良反应管理是临床治疗的难点之一。PALOMA 3研究显示，对CDK4/6抑制剂反应较差的患者肿瘤中，存在CDK2激活，可导致患者对CDK4/6抑制剂不敏感。在安全性方面，抑制CDK6可造成骨髓抑制作用，导致血液系统不良事件增加。因此，筛选能够选择性抑制相关靶点的药物是优化此类药物的关键所在。
中国的原研药物库莫西利，是一种高效CDK4抑制剂，对CDK2有较强的选择性抑制作用，对CDK6激酶的抑制作用比较弱。这一特性可能有助于延缓CDK4/6抑制剂的临床耐药问题，同时能够减轻不良反应，比如骨髓抑制。所以库莫西利在疗效和安全性上可能存在一些突破性的优势，也成为潜在的同类最优（Best-in-class）疗法。库莫西利用于HR+/HER2-晚期乳腺癌二线治疗的TQB3616-III-01研究表明，库莫西利能够带来显著的无进展生存期（PFS）改善，中位PFS长达16.62个月，比对照组（7.46个月）显著延长9.16个月（HR=0.36，P<0.0001），而且各亚组获益趋势一致。在肿瘤缓解方面，库莫西利能够显著提高确认的客观缓解率（ORR），ORR从12.12%提高到40.21%，其安全性和可耐受性也是可接受的。
III期CULMINATE-2捷报——国创CDK2/4/6抑制剂优化一线治疗
03
《肿瘤瞭望》：刚刚结束的2025年ESMO大会上，正大天晴公布了III期CULMINATE-2研究结果，想请您给我们分析一下，该研究设计及结果，您认为其将对未来HR+乳腺癌的临床实践带来怎样的影响？
潘跃银教授：CULMINATE-2研究是全球首个口服CDK2/4/6抑制剂联合内分泌治疗用于HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的3期临床试验，这项随机、双盲、多中心平行对照研究，旨在评估库莫西利联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的有效性和安全性。研究主要终点是研究者评估的PFS；次要终点包括独立评估委员会评估的PFS（IRC-PFS）、ORR、缓解持续时间（DoR）、临床获益率（CBR）、总生存期（OS），以及安全性等。
研究结果显示，相较于安慰剂联合氟维司群，库莫西利联合氟维司群能够显著改善研究者评估的PFS（未达到vs 20.2个月，HR 0.56，P=0.0004）和IRC-PFS（未达到vs 22.0个月，HR 0.40，P＜0.0001）。并且各亚组获益趋势一致。这也意味着，库莫西利联合方案，有望为HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗提供一个新的、有效的、可能更具优势的选择。我们也期待其OS数据进一步成熟，早日公布。
对于存在内脏转移和肝转移患者，库莫西利联合氟维司群同样能够带来显著的PFS获益。在内脏转移亚组（未达到vs 20.3个月，HR 0.57，P=0.0071）、肝转移亚组（未达到vs 12.9个月，HR 0.42，P=0.0170）等难治性亚组中均有一致的PFS获益。库莫西利联合组对内脏转移和肝转移患者的数据非常坚实有力，为这类特殊患者未来的治疗也带来了新的希望。
在肿瘤缓解方面，库莫西利联合组和安慰剂联合组确认的ORR分别为59.3%和42.3%，两组的统计学差异极其非常显著（P=0.0009）；DoR在试验组未达到，而对照组DoR是16.7个月（P=0.0064）。这些研究数据表明，库莫西利联合组能够显著缩小肿瘤，并且能让肿瘤缩小的状态持续更长的时间。
库莫西利联合氟维司群治疗最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）多为1-2级，易于管理；最常见的≥3级AE主要是中性粒细胞降低等骨髓抑制，发生率大约为20.3%；导致停药的TRAEs发生率低，只有3.5%，表现了良好的长期治疗耐受性。
未来可期可望——CDK2/4/6抑制剂仍有无限可能
04
《肿瘤瞭望》：对于未来CDK2/4/6抑制剂的研发方向，请问您有哪些期待？对于中国民族企业的创新药物发展，又有怎样的建议？
潘跃银教授：这款CDK2/4/6抑制剂目前是全球首个对CDK2也有抑制作用的新型周期蛋白依赖性激酶抑制剂，现有的III期临床研究数据证明，库莫西利与氟维司群联合治疗的晚期一线疗效是确定的。这一类新型治疗药物，未来在临床上有很多的探索空间。
第一，这样一款对CDK2/4/6都有抑制作用的药物，与过去传统的CDK4/6抑制剂的药物有哪些差异，需要进一步挖掘其治疗的优势人群。第二，该药物对CDK2有抑制作用，那么CDK4/6耐药的患者，是否能采用CKD2/4/6抑制剂库莫西利进行联合治疗，这也是一个值得探索的方向。第三是要明确CDK2/4/6抑制剂的耐药机制，毕竟库莫西利对3个周期蛋白依赖性激酶都有抑制作用，其耐药机制可能和CDK4/6有差异，我想这也亟需在临床中明确，以便CDK2/4/6抑制剂耐药后，临床上有克服耐药的针对性管理方式。第四，现在CDK2/4/6抑制剂是与氟维司群联合，若是跟其他内分泌治疗药物联合，是否有协同治疗的作用和机制，这也是未来值得探讨的研究方向。
王树森教授：此次ESMO大会报道的III期CULMINATE-2研究取得了积极的结果。期待未来有更多研究验证此类药物的优势，包括开展相关生物标志物探索，明确CKD2/4/6抑制剂的优势获益人群。此外，期待该药物的临床研究数据能够得到进一步拓展，涵盖晚期后线治疗及晚期一线治疗数据，并探索其在早期乳腺癌治疗中的价值。鉴于部分CDK4/6抑制剂已在早期乳腺癌辅助治疗中提升治愈率，CDK2/4/6抑制剂在辅助治疗领域的价值同样值得深入探索。
潘跃银教授：就中国原创治疗药物而言，我们这一代医生见证了其从无到有、从跟跑到领跑的跨越式发展。中国药企生产的诸多原创药物已成功出海，为中国民族制药行业赢得了荣誉。然而，当前原创药物研发领域仍存在一些问题，如研究靶点过于集中、部分研发项目雷同等。为避免研发基金浪费，实现有限资源的高效利用与重点研发，需从机制层面进行深入探索。此外，还应加大对基础研究的投入，发掘真正意义上的原创靶点，并围绕这些靶点开发具有中国特色的药物。这需全体从业者共同努力，期待中国民族药企蓬勃发展，研发出更多有效药物，造福广大患者。
王树森教授
中山大学肿瘤防治中心乳腺癌单病种首席专家
香港大学临床肿瘤学系荣誉教授
主任医师、博士生导师
中国临床肿瘤协会(CSCO）乳腺癌专家委员会副主任委员
中国研究型医院协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
广东省临床医学学会乳腺癌专委会主任委员
广东省癌症中心乳腺癌诊疗质量控制专家委员会主任委员
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会主任委员
现在主要从事乳腺癌内科的精准治疗、化疗、内分泌治疗及靶向治疗。
主持国自然重点项目1项、面上项目1项，省科技厅项目3项，获国家科技重大专项资助1项。
主编教材《临床肿瘤学（clinical oncology）》，参编教材或专著多部。
作为主要执笔人或参与者制定了多项国家级的乳腺癌诊疗相关指南。
在国内外期刊以第一作者或通讯作者发表论文多篇，其中近年以来以第一作者或通讯作者于JAMA、JCO、STTT、CANCER COMMUNICATIONS等杂志发表SCI论文多篇。
作为主要研究者牵头发起多中心临床研究30多项，其中包括I期临床试验6项目，Ⅱ、Ⅲ期大型多中心临床试验多项。
潘跃银教授
主任医师，二级教授，博士生导师
江淮名医
享受国务院特殊津贴
安徽省肿瘤医院副院长
肿瘤学国家重点专科建设负责人
安徽省恶性肿瘤免疫治疗研究中心负责人
省委组织部115产业团队带头人
药物临床研究机构执行主任
CSCO乳腺癌专家委员会副主任委员
CSCO转化医学专委会副主任委员
CSCO心脏安全专委会副主任委员
CSCO肺癌专家委员会常委
中国医师学会肿瘤医师分会常委、多学科专委会常委
国家卫健委药物监测委员会委员
国家癌症中心乳腺癌专家委员会成员
国家卫健委能力建设与继续教育专委会委员兼乳腺组副组长
安徽临床肿瘤学会理事长
安徽省医学会肿瘤学分会主委
安徽省抗癌协会副理事长
安徽省抗癌协会乳腺癌专委会主任委员等
《中华肿瘤杂志》等杂志编委
获安徽省科技进步一等奖
陈益定教授
浙江大学医学院附属第二医院，主任医师，乳腺外科主任，博士生导师
中国抗癌协会乳腺癌专委会常务委员
中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专委会常务委员
CSCO乳腺癌专家委员会委员
中国医促会乳腺疾病分会常务委员
浙江省医师协会乳腺肿瘤专委会副主委
浙江省抗癌协会乳腺癌专委会主委
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