编者按：2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）已经落下帷幕，全球肿瘤学同道见证了许多重磅研究正在或即将改变临床实践。在黑色素瘤围术期治疗领域有多项研究作为延迟突破性摘要（LBA）在大会上公布，尤其术前新辅助治疗取得不少突破性进展，围绕新辅助和辅助治疗的“掰头”仍在持续升级。《肿瘤瞭望》特邀北京大学肿瘤医院斯璐教授、王稼祥医生总结和点评ASCO黑色素瘤围术期研究进展如下。

 

 

随着SWOG 1801和NADINA两项新辅助临床研究结果公布，黑色素瘤进入新辅助治疗时代。相比单纯术后辅助，PD-1单抗新辅助将III期皮肤型黑色素瘤2年复发风险降低了23%；PD-1单抗联合CTLA-4单抗新辅助治疗将1年无事件生存（EFS）率提升到了83.7%（单纯辅助组57.2%），且59%的患者达到主要病理缓解（MPR）从而免去了后续长期辅助治疗^[1，2]。免疫单药与联合、其他免疫检查点的应用以及其他亚型新辅助方案的探索仍是目前值得探索的方向。

 

 

SWOG 1801研究已经证实了帕博利珠单抗（PD-1单抗）单药新辅助在III期皮肤型患者中能显著降低复发风险，其在II期黑色素瘤患者的疗效尚需探索^[1]。美国宾州大学附属医院牵头的一项II期新辅助研究评估了帕博利珠单抗在临床IIB-IIC期皮肤黑色素瘤中的应用，研究共纳入64例患者，术前帕博利珠单抗新辅助后继续辅助治疗1年。结果显示，新辅助治疗组总体前哨淋巴结（SLN）阳性率未显著降低（P=0.384）；但IIC亚组SLN阳性率降低了23.3%（P=0.009）。中位随访20.4个月时，2年无复发生存率（RFS）为81%，远处无转移生存率（DMFS）88%。该研究2年RFS率与KEYNOTE 716（81.2%）和CHECKMATE 76K（78%）结果类似^[3，4]。

 

 

 

替莫唑胺联合阿帕替尼及卡瑞丽珠单抗的三药联合方案已在晚期肢端黑色素瘤一线治疗中取得了较好效果（ORR 64%，中位PFS 18.4个月）^[5]。同样由该团队主导的CAP 03-NEO II期研究创新性地采用两阶段设计，评估了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼及替莫唑胺三药联合方案在可切除II/III期肢端型黑色素瘤新辅助治疗中的疗效。研究纳入30例患者（II期11例，III期19例），28例接受手术的患者中病理缓解率达57.1%（含7例pCR和5例near-pCR），III期患者的MPR率显著高于II期（42.9%vs 36.7%）。中位随访18.1个月显示，12个月EFS率达77.6%（III期患者75%），达到MPR的患者1年EFS率为100%。

 

 

 

2024年公布的III期临床研究数据，纳武利尤单抗（NIVO）联合伊匹木单抗（IPI）在III期黑色素瘤新辅助治疗中降低了26.5%的1年复发风险，pCR（病理完全缓解）率达到了47.2%，MPR的患者1年RFS（无复发生存）率达到了95.1%^[2]。今年ASCO大会上，同样是NIVO+IPI新辅助的II期C-IT Neo trial研究报道了相似的结果，pCR率达45.4%，MPR患者1年RFS率为100%，但此研究仅纳入了22例患者。

 

更多免疫检查点抑制剂联合方案在新辅助中的疗效也在探索中。在美国开展的II期临床试验NeoACTIVATE的Arm C队列中，阿替利珠单抗（PDL-1单抗）联合tiragolumab（TIGIT单抗）的双免疫疗法在III期高危可切除黑色素瘤患者新辅助中pCR率达38.2%，1年EFS率72%，1年RFS和DMFS分别为73.3%和86%。另一项III期随机非对照新辅助NEO-MEL-T研究对比Dostarlimab（PD-1单抗）单药新辅助同Dostarlimab+Cobolimab（TIM-3单抗）联合新辅助的效果，对比Dostarlimab单药新辅助，联合新辅助组的pCR率仅提高了3.7%（37%vs 33.3%），但MPR率提高了22.3%（55.6%vs 33.3%），影像评估中ORR（客观缓解率）提高了1倍（33.3%vs 16.7%），不过两组中位RFS无显著差异。

 

 

黑色素瘤新辅助治疗近年来备受关注，免疫单药或联合的选择是目前皮肤型黑色素瘤探索的方向之一。PD-1单抗新辅助在II期皮肤型黑色素瘤中整体呈阴性结果，但IIC期患者SLN阳性率显著降低，双免疫新辅助方案中，PD-1单抗+CTLA-4单抗的联合方案相较于其他免疫检查点抑制剂的联合似乎更能降低复发转移风险。三药联合方案在肢端亚型中取得了和双免在皮肤型新辅助中类似的MPR率，为中国黑色素瘤新辅助治疗方案提供了参考。如何能在降低复发转移风险的同时延长OS，是未来新辅助研究应该关注及解决的问题。

 

 

目前NCCN指南已将PD-1单抗及达拉非尼+曲美替尼双靶方案作为III期皮肤型黑色素瘤辅助治疗推荐，II期患者是否也能达到相似的获益，免疫联合辅助治疗方案能否使患者进一步获益，以及其他分型黑色素瘤的辅助治疗模式的探索是值得关注的方向。

 

 

2024年ESMO大会上公布了KEYNOTE 054的7年随访结果，PD-1单抗单药辅助可降低III期皮肤型黑色素瘤14%的复发风险（PD-1单抗50%vs安慰剂组36%）。但双免是否能进一步降低复发风险，为此，RELATIVITY 098研究在III-IV期黑色素瘤开展了LAG3单抗Relatilimab联合Nivolumab对比Nivolumab单药辅助的多中心3期临床试验，经中位随访26.7个月后，两组RFS无显著差异。NIVO+RELA和NIVO单药组的1年RFS率分别为75%和72%，2年RFS率62%和64%。

 

 

 

达拉非尼联合曲美替尼在BRAF突变的III期皮肤黑色素瘤辅助中可降低32%的1年复发风险（1年RFS 88%vs安慰剂56%），4年RFS率提升了16%（54%vs 38%）^[6，7]。在II期BRAF-V600E/K突变皮肤型患者中，今年ASCO大会中的EORTC-2139-MG/Columbus-AD III期研究显示，BRAF抑制剂Encorafenib联合MEK抑制剂Binimetinib（E+B）辅助治疗的1年RFS率提升了16%（86%vs 70%），DMFS率为92%（安慰剂组82%）。尽管安全性可控（3级以上毒性24%），但因PD-1单抗在同类适应症中的优先获批（如KEYNOTE-716的1年RFS 90%），该研究提前终止，仅入组110例患者，最终转为安全性探索性分析。

 

 

 

今年黑色素瘤辅助研究结果多为阴性，对阴性结果原因的探讨或许能为未来的研究提供思考。RELATIVITY 098中NIVO联合RELA辅助相较于NIVO单药并未显著降低复发风险，进一步T细胞亚群变化分析提示晚期患者LAG-3+T细胞水平更高且治疗后LAG-3+T细胞的增加较辅助患者更为显著。这或许可以说明肿瘤存在的时候具有更强的免疫原性，因此可能可以解释在晚期治疗RELATIVITY-047中免疫联合治疗效果更佳。Columabus-AD的双靶辅助研究无疾而终，但对于呈独特的“冷肿瘤”特征的中国黑色素瘤，靶向辅助治疗或许仍有望成为后续辅助治疗探索方向之一。随着新辅助研究中MPR率的不断提高，根据不同的病理缓解率来设计后续辅助治疗方案将成为未来辅助治疗的趋势。

 

参考文献

 

[1].Patel SP，Othus M，Chen Y，Wright GP，Jr.，Yost KJ，Hyngstrom JR，Hu-Lieskovan S，Lao CD，Fecher LA，Truong TG et al:Neoadjuvant-Adjuvant or Adjuvant-Only Pembrolizumab in Advanced Melanoma.N Engl J Med 2023，388（9）:813-823.

 

[2].Blank CU，Lucas MW，Scolyer RA，van de Wiel BA，Menzies AM，Lopez-Yurda M，Hoeijmakers LL，Saw RPM，Lijnsvelt JM，Maher NG et al:Neoadjuvant Nivolumab and Ipilimumab in Resectable Stage III Melanoma.N Engl J Med 2024，391（18）:1696-1708.

 

[3].Luke JJ，Rutkowski P，Queirolo P，Del Vecchio M，Mackiewicz J，Chiarion-Sileni V，de la Cruz Merino L，Khattak MA，Schadendorf D，Long GV et al:Pembrolizumab versus placebo as adjuvant therapy in completely resected stage IIB or IIC melanoma（KEYNOTE-716）:a randomised，double-blind，phase 3 trial.Lancet 2022，399（10336）:1718-1729.

 

[4].Kirkwood JM，Del Vecchio M，Weber J，Hoeller C，Grob JJ，Mohr P，Loquai C，Dutriaux C，Chiarion-Sileni V，Mackiewicz J et al:Adjuvant nivolumab in resected stage IIB/C melanoma:primary results from the randomized，phase 3 CheckMate 76K trial.Nat Med 2023，29（11）:2835-2843.

 

[5].Mao L，Lian B，Li C，Bai X，Zhou L，Cui C，Chi Z，Sheng X，Wang X，Tang B et al:Camrelizumab Plus Apatinib and Temozolomide as First-Line Treatment in Patients With Advanced Acral Melanoma:The CAP 03 Phase 2 Nonrandomized Clinical Trial.JAMA Oncol 2023，9（8）:1099-1107.

 

[6].Hauschild A，Dummer R，Schadendorf D，Santinami M，Atkinson V，MandalàM，Chiarion-Sileni V，Larkin J，Nyakas M，Dutriaux C et al:Longer Follow-Up Confirms Relapse-Free Survival Benefit With Adjuvant Dabrafenib Plus Trametinib in Patients With Resected BRAF V600-Mutant Stage III Melanoma.J Clin Oncol 2018，36（35）:3441-3449.

 

[7].Long GV，Hauschild A，Santinami M，Atkinson V，MandalàM，Chiarion-Sileni V，Larkin J，Nyakas M，Dutriaux C，Haydon A et al:Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III BRAF-Mutated Melanoma.N Engl J Med 2017，377（19）:1813-1823.