2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）已经落下帷幕，全球肿瘤学同道见证了许多重磅研究正在或即将改变临床实践。在黑色素瘤晚期治疗领域，今年是黑色素瘤研究“小年”，北京大学肿瘤医院郭军教授团队领导开展的首创新药PD-1/IL-2a偏向激动剂双抗IBI363在免疫经治的肢端和黏膜黑色素瘤中显示了积极的应用潜力；此外，靶向与免疫治疗联合、晚期免疫治疗时长、免疫治疗的饮食干预等方面也有新的研究报道。《肿瘤瞭望》特邀北京大学肿瘤医院斯璐教授、王稼祥医生总结和点评ASCO黑色素瘤晚期治疗研究进展如下。
编者按：2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）已经落下帷幕，全球肿瘤学同道见证了许多重磅研究正在或即将改变临床实践。在黑色素瘤晚期治疗领域，今年是黑色素瘤研究“小年”，北京大学肿瘤医院郭军教授团队领导开展的首创新药PD-1/IL-2a偏向激动剂双抗IBI363在免疫经治的肢端和黏膜黑色素瘤中显示了积极的应用潜力；此外，靶向与免疫治疗联合、晚期免疫治疗时长、免疫治疗的饮食干预等方面也有新的研究报道。《肿瘤瞭望》特邀北京大学肿瘤医院斯璐教授、王稼祥医生总结和点评ASCO黑色素瘤晚期治疗研究进展如下。
2024年ESMO大会报道了Checkmate-067和KEYNOTE-006两项III期研究一线免疫治疗长达十年的随访数据，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在晚期黑色素瘤中位OS（总生存期）超过72个月，进一步巩固了其晚期一线标准治疗方案的地位[1，2]。中国黑色素瘤以肢端和黏膜型为主，目前免疫单药虽然被推荐用于晚期一线治疗，但疗效欠佳，更符合肢端和黏膜免疫特点的新型免疫治疗药物的出现或许可以改变当前治疗格局。靶向和免疫治疗在BRAF突变患者中的优先顺序选择、探寻免疫治疗的更佳疗效以及新的治疗手段的不断探索等，都有可能为晚期黑色素瘤的治疗提供更多的依据和参考。
首创免疫双抗有望改变肢端/黏膜治疗格局
我国肢端及黏膜黑色素瘤对免疫治疗反应欠佳，免疫单药在晚期肢端及黏膜中ORR（客观缓解率）仅在15%左右，PFS（无进展生存）不足3个月[3，4]，亟待开发更有效的新型免疫治疗策略。今年ASCO大会公布了一项PD-1/IL-2a偏向激动剂双抗IBI363在免疫经治的肢端和黏膜黑色素瘤中开展的1/2期研究，结果显示，总体ORR达26.7%（肢端型20%，黏膜型25%），DCR 76.7%，中位PFS 5.7个月、OS 14.7个月（黏膜亚型达19.3个月）。安全性方面，3级以上TRAE发生率29%，仅3.3%因毒性停药。
免疫续贯靶向可实现更长OS
随着COMBI-D、COLUMBUS、CheckMate 067等研究结果的公布，双靶（BRAF+MEK）和双免（PD-1+CTLA-4）治疗跻身于BRAF突变晚期黑色素瘤的一线治疗方案，但靶向和免疫先后应用顺序的选择尚需更多的临床研究证据[1，5，6]。这次公布的DREAMseq试验5年随访结果，对于初治BRAF V600突变转移性黑色素瘤患者，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（N/I）序贯达拉非尼/曲美替尼（D/T）的治疗策略显著优于反向序贯方案。中位随访58个月数据显示，双免疫优先组的5年OS率较双靶向优先组绝对提升近30%，5年PFS率提高近3倍，且中枢神经系统无进展时间显著延长（12.2个月vs 8.4个月，P<0.01）。
脑转移患者双靶联合免疫优于双免
Checkmate 204研究提示黑色素瘤脑转移患者NIVO+IPI联合方案可明显获益，但在有症状转移患者中效果欠佳，这可能与有症状脑转移患者应用糖皮质激素有关[7]。而对于BRAF突变的脑转移患者，无论有无症状，双靶治疗在颅内和颅外都能达到相似的ORR（60.8%vs 59.1%）[8，9]。因而，双靶联合免疫有可能可以进一步提升BRAF突变脑转移患者的有效率。II期随机试验SWOG S2000对比了双靶联合免疫（BRAF抑制剂Encorafenib+MEK抑制剂Binimetinib+nivolumab）与NIVO+IPI在BRAF突变脑转移患者中的疗效。结果显示，双靶联合免疫组在PFS（6.2个月vs 1.5个月）和颅内ORR（75%vs 13%）方面显著优于双免疫组，但两组中位OS无显著差异（8.7个月vs 13.8个月，P=0.66）。
免疫治疗1年还是2年？
在免疫治疗时代，优化晚期黑色素瘤患者抗PD-1单抗的治疗时长仍是临床关注的重点。2025年ASCO大会报道的III期DANTE研究探索了这一问题，该研究将一线免疫治疗（PD-1单抗或PD-1/CTLA-4双免）有效达1年的晚期黑色素瘤患者随机分为继续治疗至2年组（A组）或停药组（B组）。初步分析显示停药组1年PFS率不如持续治疗组（80.2%vs 87.6%），两组ORR均为65%，但持续治疗组CR率更高（53%vs 45%）。因此2年标准疗程仍为推荐治疗时长。
高膳食纤维饮食竟能翻倍免疫疗效？
MD Anderson开展的一项1/2期随机对照DIET试验探索了高膳食纤维饮食（HFDI，每日50g）对黑色素瘤患者免疫治疗疗效的影响。中位随访22.6个月显示：在新辅助/晚期治疗队列（n=20）中，HFDI组的ORR是对照组的2倍之多（77%vs 29%），且新辅助HFDI组无一例复发；在辅助治疗队列（n=19）中，HFDI组复发率14%vs对照组33%。安全性方面，HFDI组3-4级毒性发生率与对照组无明显差异（P=0.465），但显著改善了皮疹和皮肤瘙痒症状。
国内更多晚期治疗探索
溶瘤病毒OH2联合PD-1抗体及放疗治疗黑色素瘤肝转移患者的I期研究（n=20）展现出29.4%的ORR和52.9%的DCR（疾病控制率），60%患者病灶缩小（肝内65.2%，肝外41.7%），且安全性良好（仅2例3级不良事件），1年和2年OS率分别为60%和51.4%。另一项I期蓝马TILs临床试验显示，在12例患者中观察到高达50%的ORR（4例PR），中位PFS未达到，最长的PFS已超过11.4个月。另外，在晚期黑色素瘤中开展的国产LAG3单抗DNV3联合特瑞普利单抗再联合白蛋白紫杉醇/顺铂化疗的IIT研究取得了37%的ORR（黏膜38.5%、皮肤80%、肢端16.7%）。
点评
今年是黑色素瘤研究领域的又一个“小年”，但依然有一些研究值得关注与思考。全球首创的特异性双抗IBI363在肢端及黏膜中总体ORR达到了26.7%，提示其可以改善肢端及黏膜的微环境，有望改变当下这两种黑色素瘤类型的治疗格局。靶向与免疫孰先孰后的争论随着DREAMseq研究结果的公布似乎有了结论，但我国人群普遍呈PDL-1低表达，靶向与免疫的选择还需依据更多中国人群的数据。SWOG S2000研究提示靶免联合较双免可取得更长的PFS及更高的ORR，但靶免联合PFS（6.2个月）与OS（8.7个月）较为接近，提示靶免联合失败后疾病快速进展。晚期免疫治疗目前仍推荐2年的治疗时间，治疗时长的探索需以更优的生存获益为目标。DIET研究颠覆了以往饮食对免疫疗效无明显影响的传统观念，为未来免疫治疗如何增效减毒提供了新的思路。
参考文献
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[2].Long GV，Carlino MS，McNeil C，Ribas A，Gaudy-Marqueste C，Schachter J，Nyakas M，Kee D，Petrella TM，Blaustein A et al:Pembrolizumab versus ipilimumab for advanced melanoma:10-year follow-up of the phase III KEYNOTE-006 study.Ann Oncol 2024，35（12）:1191-1199.
[3].Si L，Zhang X，Shu Y，Pan H，Wu D，Liu J，Mao L，Wang X，Wen X，Gu Y et al:Pembrolizumab in Chinese patients with advanced melanoma:3-year follow-up of the KEYNOTE-151 study.Front Immunol 2022，13:882471.
[4].Tang B，Duan R，Zhang X，Qin S，Wu D，Chen J，Yao H，Chi Z，Guo J，Yan X:Five-Year Follow-Up of POLARIS-01 Phase II Trial:Toripalimab as Salvage Monotherapy in Chinese Patients With Advanced Melanoma.Oncologist 2024，29（6）:e822-e827.
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[7].Tawbi HA，Forsyth PA，Hodi FS，Algazi AP，Hamid O，Lao CD，Moschos SJ，Atkins MB，Lewis K，Postow MA et al:Long-term outcomes of patients with active melanoma brain metastases treated with combination nivolumab plus ipilimumab（CheckMate 204）:final results of an open-label，multicentre，phase 2 study.Lancet Oncol 2021，22（12）:1692-1704.
[8].Davies MA，Saiag P，Robert C，Grob JJ，Flaherty KT，Arance A，Chiarion-Sileni V，Thomas L，Lesimple T，Mortier L et al:Dabrafenib plus trametinib in patients with BRAF（V600）-mutant melanoma brain metastases（COMBI-MB）:a multicentre，multicohort，open-label，phase 2 trial.Lancet Oncol 2017，18（7）:863-873.
[9].Márquez-Rodas I，Álvarez A，Arance A，Valduvieco I，Berciano-Guerrero M，Delgado R，Soria A，Lopez Campos F，Sánchez P，Romero JL et al:Encorafenib and binimetinib followed by radiotherapy for patients with BRAFV600-mutant melanoma and brain metastases（E-BRAIN/GEM1802 phase II study）.Neuro Oncol 2024，26（11）:2074-2083.
斯璐教授
北京大学肿瘤医院黑色素瘤及肉瘤内科，主任医师，博士生导师
《CSCO黑色素瘤诊治指南》执笔人
《CSCO免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南》执笔人
CSCO黑色素瘤专家委员会副主任委员
CSCO神经系统肿瘤专委会副主任委员
《肿瘤学杂志》青年编委、副主编
Clinical Cancer Research审稿专家
王稼祥
北京大学临床肿瘤学院肿瘤内科博士
北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科住院医师
主要研究方向：黑色素瘤的靶向、免疫、化疗等综合治疗
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