编者按：脑转移是HER2阳性晚期乳腺癌治疗中的严峻挑战，既往这类患者局部治疗手段有限，患者生存预后不佳。随着ADC药物的快速发展，尤其是T-DXd在多项临床研究中展现出卓越的颅内活性，脑转移的治疗格局正从依赖局部干预转向系统治疗优先的新模式。本期《肿瘤瞭望》“乳事大咖说”栏目北京大学肿瘤医院邵彬教授特邀兰州大学第一医院令晓玲教授、新疆医科大学附属肿瘤医院赵兵教授、河南省肿瘤医院闫敏教授共同围绕ADC在HER2阳性乳腺癌脑（膜）转移中的突破性进展、治疗策略优化以及不良反应管理展开深度探讨，以循证之光点亮“最难”治疗之地，为临床实践提供前沿指引。

 

邵彬教授：大家好，这里是《肿瘤瞭望》的“乳事大咖说”专栏节目。本专栏主要聚焦于临床的热点与痛点，实时更新循证医学证据，同步全球视野，为临床寻找最优的解决方案。

 

本期节目，我们邀请到了兰州大学第一医院令晓玲教授、新疆医科大学附属肿瘤医院赵兵教授、河南省肿瘤医院闫敏教授，共同针对HER2阳性乳腺癌脑转移这一临床非常棘手的问题进行讨论。HER2阳性乳腺癌发生脑转移的比例较高，治疗起来也比较困难。但目前我们也有了更多针对HER2阳性乳腺癌的治疗药物，对于脑转移、脑膜转移，我们也看到了非常不错的疗效。

 

2025年SABCS大会上，DB-03研究进一步随访结果的公布，让我们看到T-DXd较T-DM1在OS方面显示出持续的改善，中位OS为56.4个月vs 42.7个月（HR 0.74，95%CI：0.59-0.94）。在HER2阳性晚期乳腺癌患者后线治疗中，中位OS接近5年的结果让我们感到十分惊艳。当然，对于脑转移、脑膜转移的HER2阳性晚期乳腺癌患者，我们在DB-03研究、TUXEDO-1研究等中已初步证实T-DXd对基线伴脑转移患者具有强大的颅内活性及长期生存获益。尤其在DB-12这样一项大型的Ⅲb/Ⅳ期研究中，可以看到T-DXd不论在活动性与稳定性脑转移人群中均能带来有临床意义的获益，中位PFS达17.3个月，12个月CNS PFS率达58.9%；其中活动性脑转移的CNS ORR达62.3%，在未经治疗的活动性脑转移亚组中CNS ORR更是高达80%以上。本次SABCS会议更新了DB-12研究HR+亚组数据，结果显示，HR+亚组的确认CNS ORR达66.7%，且无论HR状态如何，T-DXd在HER2阳性脑转移患者中均展现出高度一致的疗效与安全性。

 

对于更为凶险的软脑膜转移，既往DEBBRAH等研究已证实T-DXd为HER2阳性及低表达软脑膜转移患者带来显著生存获益，中位OS达13.3个月。除ADC外，吡咯替尼等TKI药物对脑转移患者的治疗也呈现出了非常不错的疗效。基于乳腺癌脑转移患者的临床诊疗进展，我们展开今天的讨论。

 

 

令晓玲教授：好的，谢谢邵彬教授的邀请。的确，DB-03研究给HER2阳性乳腺癌患者的治疗带来了较好的疗效，特别是2025年SABCS年会上，DB-03研究56.4个月OS结果的公布，让我们在临床治疗中应用T-DXd的信心更足了。所以对于HER2阳性乳腺癌患者的二线治疗而言，曾经的一些标准被T-DXd所挑战，包括既往小分子TKI联合卡培他滨、T-DM1治疗等。

 

目前T-DXd已经进入医保，在临床的可及性很好。但在我们的临床应用过程中，除了关注它的疗效之外，还要关注它的不良反应。比如T-DXd治疗过程中，胃肠道反应是主要不良反应之一，患者可能会出现恶心、呕吐等，因此对胃肠道反应的管理特别重要。我们在应用之前需要进行四联止吐治疗，以减轻患者可感知的不良反应；应用之后，也许还要延长1-2天的止吐治疗，以提高患者的舒适性。

 

对于治疗后的血液学不良反应，也需要我们根据不同人群，在必要的时候进行预防性白细胞减少的治疗。其中还有我们所关注的贫血的发生，其实在DB-03研究中的报道不是非常多，3级以上达到9.5%。但对于发生贫血的患者，我们应该从预防着手，比如在应用之前就要加强营养，包括补充一些微量元素，如叶酸、B12以及铁剂，以便使其发生率比较低。

 

此外，我们也应特别关注间质性肺炎（ILD）的发生。对于即将使用T-DXd进行治疗的患者，应用之前应排查其肺基础性病变，在应用之中也要密切监测，如果有ILD发生的苗头，就要及时排查。如果患者一旦发生了ILD，要在第一时间进行停药处理，并且给予糖皮质激素冲击治疗，以避免不良预后。

 

邵彬教授：好的，感谢令教授的分享。确实，T-DXd在临床中已经广泛使用，在带来很好疗效的同时，不良反应的管理也显得越来越重要。毕竟从这样一个药物的使用中我们可以看到，既往的骨髓抑制相对较轻，但同时也看到了特定的不良反应，比如恶心呕吐（尤其是迟发性恶心呕吐）或食欲下降，同时也看到了像ILD这样的一些特定不良反应。

 

但无论如何，我们在临床中也积累了越来越多的应对经验。从令教授的分享中，我们知道要重视这些不良反应，同时也要加强监测与管理，让医生和患者共同来面对这些不良反应，才能做好监管，真正达到治疗的疗效。同时，在T-DXd广泛使用中，针对脑转移患者的治疗我们有了更多的证据。刚才我们特别分享了DB-03、DB-12研究的数据，还有闫敏教授主导的PERMEATE研究中，也看到了吡咯替尼对脑转移有非常好的治疗疗效。也就是说，如今我们对于HER2阳性乳腺癌脑转移有了更多非常有效的药物治疗。

 

我想在面对HER2阳性脑转移患者时，我们在临床治疗中的策略也有了更多的更新。以前对于脑转移患者，我们更多是想尽快缓解症状；现在我们不仅仅要考虑缓解症状，还要考虑能否进一步延长患者的生存，系统性治疗也就被提到更高的位置上。

 

赵兵教授：好的，感谢邵彬教授的提问。确实，对于HER2阳性乳腺癌患者，脑转移的发生率随着晚期治疗线数的不断后移而增加。基本上到晚期阶段，约50%的患者会出现脑转移。因此，脑转移也成为我们在临床针对HER2阳性晚期乳腺癌制定治疗决策时非常重要的考量因素。

 

既往针对HER2阳性晚期乳腺癌脑转移，我们只有大分子单抗，那时更多是联合局部放疗作为这类人群的优选方案。但随着TKI药物的出现，确实提升了这部分患者脑转移的临床获益。在闫敏教授牵头的PERMEATE研究中，纳入了既往接受过放疗和未接受过放疗的活动性脑转移患者，取得了非常好的临床获益。随后我们也看到，在经大分子单抗、T-DM1治疗的人群中，经典的HER2CLIMB研究探索了大分子单抗联合图卡替尼在活动性脑转移患者中的疗效，也取得了PFS和OS的双重获益。

 

之后，以T-DXd为代表的ADC药物的问世，进一步提升了针对HER2阳性乳腺癌脑转移患者的临床获益。我们知道，T-DXd具有更高的药物抗体比（DAR），它采用IgG1抗体，且其载荷与既往化疗药物无交叉耐药性。在其既往针对脑转移患者的临床研究中，例如前期小样本量的TUXEDO-1研究，以及DB-01、DB-02、DB-03研究的脑转移患者汇总分析，还有专门针对脑转移患者的DB-12临床研究中，HER2阳性脑转移患者的治疗疗效被提到了新的高度。

 

尽管ADC药物其抗体部分是大分子单抗，但在脑转移治疗中体现出了非常好的临床获益。在针对HER2阳性晚期乳腺癌患者一线治疗的DB-09研究中，T-DXd+P组和THP组分别纳入了6.5%和5.7%的稳定性脑转移患者，并且T-DXd+P组的中位PFS达到了31.8个月，这大大改变了我们既往认为脑转移只有局部治疗的观念。因此，无论是活动性脑转移还是稳定性脑转移患者，基于抗体偶联药物的临床应用，我们目前的治疗决策是：系统治疗，尤其是对于无症状的脑转移，应作为优选方案。这样可以延迟后续的局部放疗，因为放疗必然会带来相应不良反应，包括认知功能障碍等。

 

所以，从TKI到大分子单抗（以曲妥珠单抗为代表），再到ADC药物，都在改善患者脑转移的预后。当然，ADC固然很好，但我们仍在探索疗效更好的联合治疗方案。如闫敏教授团队发起的REIN研究，探索了国产瑞康曲妥珠单抗联合贝伐珠单抗的疗效，使我们对脑转移患者的治疗又向前迈进了一步。这也使得我们今天在讨论脑转移时，ADC也在做“加法”——在原有ADC的基础上联合抗血管生成药物，以进一步提升患者的PFS及ORR，为HER2阳性晚期乳腺癌合并脑转移的患者提供了更多可供选择的联合治疗策略。

 

邵彬教授：好的，非常感谢赵兵教授的分享。从HER2CLIMB研究（图卡替尼目前国内尚未可及），到闫敏教授牵头的PERMEATE研究，再到如今我们关注的ADC类药物及其与抗血管生成药物等靶向药物的联合，我们看到随着抗HER2药物的持续发展，脑转移患者的治疗获得了越来越好的生存获益，这也让我们对脑转移的治疗越来越有信心。

 

尤其是对于那些不急于手术的患者，例如既往治疗有效、仅表现为缓慢进展的脑转移，或者病灶本身较小、短期内预计不会引起严重问题的脑转移患者，系统性治疗很可能是一个优先选择。这类治疗有望帮助患者获得更佳的生存结局。同时，我们如今拥有多种药物选择，如果当前方案效果不佳，还可以换用其他系统性治疗，从而帮助患者实现更好的生存。这也意味着，在药物不断进步为患者带来更多选择的同时，患者也更有机会获得更长的生存获益。再次感谢赵兵教授的分享。从以上讨论可以看出，药物的持续发展为脑转移治疗提供了更多选择。

 

 

闫敏教授：好的，感谢邵彬教授的邀请。正如前面几位教授梳理的循证医学证据所示，到目前为止，针对HER2阳性乳腺癌脑转移的治疗，在既往只有局部治疗手段、全身治疗缺乏良好中枢系统活性药物的时代，患者的生存相对有限，脑转移曾是临床研究的难点。

 

目前，随着新药的不断研发，包括TKI类药物和ADC类药物，这些药物都体现了颅内和颅外共同有效的数据。在这种情况下，针对脑转移这一全身性疾病——它不仅是脑部的局部病灶，更是全身性疾病的一部分，其治疗就应该在药物治疗实现全身良好控制的前提下进行。若局部无法控制，再加用局部治疗，这是我们目前的主要治疗方向。当然，如果我们有有效的药物治疗，可在药物治疗进展后再次换用其他有效药物治疗，直到没有明确具有中枢系统治疗药物可选择时，再去考虑那些仅对颅外有效而对颅内无效的治疗方案，并同时联合局部治疗。这是我们的一个治疗思路。

 

此外，对于非常局限的病灶（即寡转移），局部治疗和全身治疗未必完全割裂。我们是否有可能在同时应用局部与全身治疗的情况下，让患者达到治愈？这可能是未来的一个探索方向。我们需要很好地去探索：哪些患者应优先药物治疗？哪些患者应药物与局部治疗同时应用？哪些患者是在药物治疗有效的基础上加做局部治疗，又或者是在所有药物无效时才进行局部治疗。这就是通过局部治疗与药物治疗等不同手段，结合个体化分析，为患者制定治疗策略，从而使其获益。

 

我们正在进行的临床研究也在考虑这些方向。总之，在拥有局部治疗手段以及不止一种有效治疗方案的情况下，我们能让脑转移不再成为特别影响患者生存的关键点，而是让这部分患者能够越来越长久地生存下去。这是我们共同努力的目标。

 

邵彬教授：好的，非常感谢闫敏教授为我们做的精彩分析与解读。确实，随着药物有效性越来越高、可及药物越来越多，在治疗不断前移的同时，既往的一些治疗模式可能会发生进一步改变，也会带来更多新问题。但无论怎样，HER2阳性乳腺癌脑转移患者的治疗效果一定会越来越好。

 

再次感谢三位教授的精彩分享。今天的讨论到此结束，谢谢大家。