2026年4月29日，正大天晴自主研发的全球首款CDK2/4/6抑制剂库莫西利（赛坦欣?）再传捷报：其联合氟维司群用于HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌一线治疗的适应症被中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准[1]。继2025年12月其在HR+晚期二线患者治疗的适应症获批后，此次CDK2/4/6抑制剂库莫西利再次获批，标志着全新机制的CDK2/4/6抑制剂将从二线向一线全面推进，库莫西利将成为全球首个覆盖HR+晚期乳腺癌一线与二线治疗的CDK2/4/6抑制剂，推动中国乳腺癌治疗从“跟跑”到“领跑”的历史性跨越。
编者按：2026年4月29日，正大天晴自主研发的全球首款CDK2/4/6抑制剂库莫西利（赛坦欣®）再传捷报：其联合氟维司群用于HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌一线治疗的适应症被中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准[1]。继2025年12月其在HR+晚期二线患者治疗的适应症获批后，此次CDK2/4/6抑制剂库莫西利再次获批，标志着全新机制的CDK2/4/6抑制剂将从二线向一线全面推进，库莫西利将成为全球首个覆盖HR+晚期乳腺癌一线与二线治疗的CDK2/4/6抑制剂，推动中国乳腺癌治疗从“跟跑”到“领跑”的历史性跨越。
机制溯源
三重靶点破解耐药与安全性困局
HR+乳腺癌约占全部乳腺癌的65%-70%，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是当前的一线标准治疗方案，相较于既往单纯内分泌治疗，该方案为患者带来了较多生存获益。但临床治疗中乳腺癌患者耐药问题日益突出，数据显示，约20%的患者存在原发耐药，30%-40%的患者会出现继发耐药[2]。患者耐药的核心机制众多，其中细胞周期调控是乳腺癌靶向治疗的核心环节。G1期是细胞分裂的关键节点，其中CDK4/6充当“启动按钮”，通过磷酸化抑制RB蛋白功能，促进E2F转录活性，进而激活CDK2；而CDK2作为“最终确认键”，通过正反馈进一步增强E2F功能，推动细胞进入S期[3，4]。
传统CDK4/6抑制剂仅阻断启动环节，对CDK2异常激活导致的耐药无能为力。库莫西利通过机构优化差异化抑制CDK2、CDK4、CDK6三个细胞周期关键激酶，为患者带来了更优的治选择。首先，库莫西利采用异丙基吲哚母核结构，与CDK2铰链区形成双氢键，实现高效抑制CDK2；同时增强与靶蛋白结合，实现高选择抑制CDK4、低选择抑制CDK6。骨髓抑制是CDK4/6抑制剂最常见的不良反应，由于CDK6大量存在于骨髓造血干细胞中，而对CDK6的低选择性抑制弱有助于减少严重骨髓抑制的发生[5]。这种“高效抑制CDK2、高选择抑制CDK4、低选择抑制CDK6”的独特模式，奠定了其兼顾强效抗肿瘤与安全耐受的临床优势。
一线数据惊艳亮相国际
CULMINATE-2研究奠定获批基石
库莫西利一线适应症的获批主要基于其关键的III期临床研究——CULMINATE-2研究。该研究由中山大学孙逸仙纪念医院宋尔卫院士与江苏省人民医院殷咏梅教授领衔，旨在评估库莫西利联合氟维司群对比氟维司群一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效与安全性，研究纳入了未经治疗的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者，无论绝经状态如何。分层因素包括内脏转移（是vs否）、绝经后vs绝经前，以及既往内分泌治疗（是与否）。其研究结果已在2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上以最具突破摘要（LBA）的形式重磅公布，引发全球肿瘤学界的高度关注[6]。
CULMINATE-2研究主要终点研究者（INV）评估的PFS结果显示，库莫西利联合氟维司群组的中位无进展生存期尚未达到（NR），而对照组为20.2个月，疾病进展或死亡风险降低了44%（HR=0.56，95%CI：0.40-0.78；P=0.0004），差异具有显著统计学意义。
在亚组分析中，各预设亚组均显示出与总体人群一致的获益趋势。尤其值得关注的是，在内脏转移和肝转移等预后不良人群中，库莫西利联合方案同样展现出稳健的疗效提升。此外，库莫西利联合方案的客观缓解率较对照组显著提高（ORR，59.3%vs.42.3%，P=0.0009），中位缓解持续时间（DoR）也显著提高（NR vs.16.7个月，HR=0.45，P=0.0064），进一步印证了其治疗疗效的持久性。
安全性优势延续
更低骨髓抑制风险
库莫西利在CULMINATE-2研究中的安全性特征与此前获批的二线CULMINATE-1研究公布的数据[7]保持一致。库莫西利联合氟维司群治疗相关不良事件以1-2级为主，≥3级TEAE为腹泻、中性粒细胞减少和呕吐，其中≥3级中性粒细胞降低的发生率仅为20.3%，且导致治疗停药比例低（3.5%）。这一结果再次验证了库莫西利对CDK6低选择性抑制所带来的骨髓保护优势，为长期治疗依从性提供了可靠保障。
全周期布局
从晚期到早期，绘就乳腺癌治疗新蓝图
库莫西利的临床开发始终立足中国、放眼全球。回顾库莫西利的临床开发历程，每一个关键节点都见证了从机制到临床的转化成功。II期研究率先在一线和耐药人群中展现出高缓解率和持久PFS；III期CULMINATE-1研究[7]则在内分泌经治人群中确证了显著获益：库莫西利联合氟维司群组mPFS为16.62个月，较对照组7.46个月延长9.16个月，疾病进展或死亡风险降低64%（HR=0.36，P＜0.0001）；ITT人群确认的ORR为40.21%，显示出了较好的治疗疗效。
如今，CULMINATE-2研究的成功将库莫西利的获益人群从内分泌经治耐药拓展至内分泌初治的一线治疗，标志着CDK2/4/6抑制剂已完成HR+晚期乳腺癌全人群覆盖的关键布局。展望未来，库莫西利用于HR+早期乳腺癌辅助强化治疗的临床研究患者入组已经结束，研究结果预计于2027年公布，一幅从晚期到早期的CDK2/4/6抑制剂全面布局蓝图正在加速成为现实。届时，库莫西利有望成为首个贯穿乳腺癌从早期到晚期、从辅助到解救全线治疗的CDK2/4/6抑制剂，真正实现从“跟跑”到“领跑”的跨越。
参考文献
[1]、https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20260506133426184.html
[2]、Lei，Jonathan T et al.“Endocrine therapy resistance:new insights.”Breast(Edinburgh，Scotland)vol.48 Suppl 1，Suppl 1(2019):S26-S30.doi:10.1016/S0960-9776(19)31118-X
[3]、Sherr，Charles J et al.“Targeting CDK4 and CDK6:From Discovery to Therapy.”Cancer discovery vol.6，4(2016):353-67.doi:10.1158/2159-8290.CD-15-0894
[4]、Matthews，Helen K et al.“Cell cycle control in cancer.”Nature reviews.Molecular cell biology vol.23，1(2022):74-88.doi:10.1038/s41580-021-00404-3
[5]、Xu，Zhaobing et al.“Discovery and preclinical evaluations of TQB3616，a novel CDK4-biased inhibitor.”Bioorganic&medicinal chemistry letters vol.107(2024):129769.doi:10.1016/j.bmcl.2024.129769
[6]、Erwei.Song，Yinyong.Yin，Jianli.Zhao，et al.Culmerciclib Plus Fulvestrant as First-Line Treatment for HR+/HER2-Advanced Breast Cancer:A Phase 3 Trial(CULMINATE-2).ESMO 2025：LBA25.
[7]、Yin Y，et al.Novel CDK2/4/6 inhibitor culmerciclib(TQB3616)plus fulvestrant in previously treated，HR-positive，HER2-negative advanced breast cancer:a randomized，double-blind，phase 3 trial.Signal Transduct Target Ther.2025;10(1):414.Published 2025 Dec 18.
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