HER2阳性乳腺癌是一种侵袭性强、预后较差的亚型，约占所有乳腺癌的15%~20%[1]。近年来，随着抗HER2靶向治疗的不断发展，HER2阳性乳腺癌的治疗格局已发生根本性转变。从单靶时代、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）及双靶时代，再到如今的抗体偶联药物（ADC）时代，多种抗HER2药物相继问世，推动HER2阳性乳腺癌治疗步入精准化治疗时代。其中，以德曲妥珠单抗（T-DXd）为代表的新一代ADC深刻改变了HER2阳性乳腺癌的治疗格局。本期将深入探讨ADC的发展历程，并聚焦于T-DXd的作用机制及耐药机制探索，以期为临床实践提供参考。
HER2阳性乳腺癌是一种侵袭性强、预后较差的亚型，约占所有乳腺癌的15%~20%[1]。近年来，随着抗HER2靶向治疗的不断发展，HER2阳性乳腺癌的治疗格局已发生根本性转变。从单靶时代、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）及双靶时代，再到如今的抗体偶联药物（ADC）时代，多种抗HER2药物相继问世，推动HER2阳性乳腺癌治疗步入精准化治疗时代。其中，以德曲妥珠单抗（T-DXd）为代表的新一代ADC深刻改变了HER2阳性乳腺癌的治疗格局。本期将深入探讨ADC的发展历程，并聚焦于T-DXd的作用机制及耐药机制探索，以期为临床实践提供参考。
承前启后：ADC药物的研发演进史
自20世纪初Paul Ehrlich提出“魔法子弹”概念以来，ADC药物历经百年探索，逐步走向成熟。ADC药物通常由抗体、连接子和细胞毒药物三部分构成，其发展经历了三代技术革新，每一代在抗体选择、连接子技术和细胞毒性载荷等方面均有进步[2]。
图1.ADC药物在过去百年间从起步阶段迈向成熟发展阶段的里程碑事件[2]
第一代ADC在技术层面实现逐步突破。该代产品在抗体选择上由早期的鼠源抗体过渡至人源化抗体（如IgG4亚型）。在载荷方面，开始引入强效细胞毒性药物（如卡奇霉素）提升肿瘤杀伤能力，并通过酸不稳定连接子进行链接。整体上，提升了ADC的疗效和安全性[2]。
第二代ADC在抗体选择、连接子稳定性和载荷类型上进行了优化。抗体多采用IgG1亚型，适合与小分子载荷偶联，靶向性进一步增强；连接子结构经优化后血浆稳定性提高，DAR均一性提高；载荷方面拓展至奥瑞他汀和美登素类衍生物，水溶性和偶联效率提高[2]。
第三代ADC以T-DXd等为代表，在精准偶联技术推动下取得质的飞跃[2]。通过定点偶联技术制备DAR均一的ADC，产物同质性高，脱靶毒性降低，药代动力学性能优化。抗体升级为全人源化抗体，免疫原性显著下降。此外，更多候选ADC采用抗原结合片段（Fab）替代完整抗体，可提升循环稳定性和肿瘤细胞内化效率；载荷方面引入PBD、tubulysin等强效或具免疫调节作用的药物；连接子更多采用亲水性连接子修饰，有助于平衡强疏水性载荷的聚集倾向[2]。整体上，第三代ADC在活性、稳定性及安全性方面可实现更好平衡。
总的来说，三代ADC的演进，体现了肿瘤治疗从“有靶向”到“精准递送”、从“单点杀伤”到“协同清除”的技术跨越，为患者个体化治疗提供了更多选择。
精益求精：T-DXd凭借其创新结构，疗效优异
作为第三代ADC的典范，T-DXd通过其各组分的精心设计与协同优化，展现出卓越的抗肿瘤疗效。该药物由人源化抗HER2 IgG1单克隆抗体和拓扑异构酶I抑制剂通过基于四肽的可裂解连接子偶联而成，在结构与机制上进行了诸多优化。
T-DXd的抗体部分与曲妥珠单抗氨基酸序列一致，保留了曲妥珠单抗的生物学活性，偶联载药后其对抗HER2亲和力无影响，且其依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）作用不受影响，可发挥强效抗肿瘤作用。
T-DXd的载药DXd属于拓扑异构酶I抑制剂，与微管抑制剂的IC50通常在纳摩尔级别不同，拓扑异构酶I抑制剂这类DNA损伤剂的IC50值可以达到更低的皮摩尔级别[2]。DXd是由喜树碱衍生而来的高抗肿瘤活性的细胞毒素，被释放后，其末端可自切割形成羟基，不带电荷，易于透过细胞膜，从而有效杀伤邻近肿瘤细胞，产生“旁观者效应”[3、4]。此外，临床前研究提示，游离DXd的系统半衰期极短，仅为1.37小时[5]。这意味着游离DXd可被快速清除，全身暴露及组织滞留风险低，可有效避免脱靶毒性问题。
T-DXd的连接子为基于GGFG的四肽连接子，相较于赖氨酸随机偶联，T-DXd通过半胱氨酸定点偶联技术实现了理论最高且均一的DAR值（≈8），不仅增强了肿瘤细胞内的载药浓度，还可减少因DAR波动导致的聚集和过早清除风险。GGFG连接子通过引入亲水性基团优化了ADC的疏水性，在血液循环中可保持高度稳定，从而降低毒素提前释放引发的系统毒性[3]。体外研究显示，T-DXd有效载荷在人血浆中21天后释放率仅为2.1%[3]，进一步证实其在血液循环中的优异稳定性。此外，GGFG四肽连接子可被肿瘤细胞内高表达的溶酶体蛋白酶特异性识别和切割，确保DXd在靶细胞内精准释放，也有助于限制系统毒性[3]。
得益于上述创新的结构设计，T-DXd在临床研究中展现出显著优势。其关键临床研究DESTINY-Breast 03结果显示，T-DXd较恩美曲妥珠单抗（T-DM1）显著延长了患者的无进展生存期（PFS），从中位6.8个月提升至28.8个月，总生存期（OS）亦达到52.6个月[6、7]。基于这一突破性成果，目前国内外多个权威指南已将T-DXd列为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的首选方案。
未雨绸缪：探析T-DXd的潜在耐药机制
尽管以T-DXd为代表的第三代ADC在肿瘤治疗中展现出卓越疗效，但耐药性的出现仍是限制其长期临床获益的关键挑战。深入探索其耐药机制，对未来制定逆转策略、开发联合治疗方案具有重要意义。
为揭示T-DXd原发性和继发性耐药的机制，DAISY研究[8]对基线时（N=89）和耐药后（N=21）获取的冷冻肿瘤组织进行了全外显子测序（WES）分析。发现在基线样本中，除了ERBB2基因的扩增外，并未发现其他驱动基因突变与T-DXd耐药性显著相关。而在21例继发耐药样本中，有3例（14%）检出SLX4基因突变。进一步研究发现，SLX4基因沉默的乳腺癌细胞系对T-DXd所携带的载荷DXd敏感性显著下降，80%抑制率（IC80）值在SK-BR-3细胞中升高约20倍，在MCF-7细胞中升高约5倍。此外，研究还观察到靶点表达与药物发布变化。在20例患者中，有13例在产生耐药后出现了HER2表达水平下降。值得注意的是，在部分耐药患者中仍可检测到T-DXd的肿瘤内摄取，且这些患者耐药活检的HER2表达均为IHC 3+或2+。这些发现，为我们提供了T-DXd耐药性的新见解。
2024 ESMO大会中公布的DAISY研究生物标志物补充分析[9]进一步丰富了相关认识。分析发现，ERBB2基因表达的空间分布与T-DXd应答之间无显著相关性(P=0.39)；对17例治疗前后配对的耐药样本进行WES检测，在至少3例样本中识别出驱动基因/位点突变，其中1例在耐药时检出ERBB2基因D582N突变（位于曲妥珠单抗结合域附近），但整体上基因组变异与T-DXd耐药未呈现显著关联。突变特征分析显示，SBS15(缺陷性DNA错配修复)和SBS18(氧化应激)与T-DXd的应答显著相关。
总的来说，DAISY研究的成果表明，T-DXd的耐药性可能与多种因素有关，包括HER2表达的降低、DXd细胞毒性的变化、肿瘤免疫微环境的影响，以及ERBB2基因的突变，尤其SBS15和SBS18这两种突变特征与T-DXd的反应显著相关。
小结
T-DXd作为第三代ADC药物的典范，其精巧的结构设计奠定了卓越疗效的基石。从ADC技术的迭代演进，到其独特的作用机制与卓越的临床获益，再到对耐药机制的深入探索，体现了肿瘤治疗从“精准递送”到“未雨绸缪”的跨越。未来，随着对耐药机制的进一步破解与联合策略的探索，T-DXd有望为更多患者带来长期生存新希望。
参考文献：
[1]Tapia M，et al.Cancers(Basel).2023 Sep 12;15(18):4522.
[2]Fu Z，et al.Signal Transduct Target Ther.2022 Mar 22;7(1):93.
[3]Nakada Takashi，et al.Chem Pharm Bull(Tokyo).2019;67:173-185.
[4]Ogitani Y，et al.Cancer Sci.2016 Jul;107(7):1039-46.
[5]Nagai Y，et al.Xenobiotica.2019 Sep;49(9):1086-1096.
[6]Hurvitz SA，et al.Lancet.2023;401(10371):105-117.
[7]Cortés J，et al.Nat Med.2024 Aug;30(8):2208-2215.
[8]Mosele F，et al.Nat Med.2023 Jul 24.
[9]Mosele FM，et al.2024 ESMO.Abstract:343MO.
审批编号：CN-20260108-00008
有效期至：2027/1/12
京公网安备 11010502033352号