2026年4月16日-18日，第十八届北方乳腺癌HOT大会在河南顺利召开。大会聚焦乳腺癌诊疗前沿进展与临床实践难点，汇聚国内众多专家学者共探规范化、个体化诊疗新路径。会上，华中科技大学同济医学院附属同济医院晁腾飞教授分享了题为《CDK4/6抑制剂联合内分泌进展后，优选靶向联合内分泌治疗》的报告。目前，HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗已全面进入CDK4/6抑制剂联合内分泌的标准治疗阶段，针对该方案治疗进展与耐药的临床场景，后续治疗策略亟待规范与优化。《肿瘤瞭望》特邀晁腾飞教授，深度解读CDK4/6抑制剂治疗进展后的核心治疗思路、临床应用挑战与未来探索方向。
编者按：2026年4月16日-18日，第十八届北方乳腺癌HOT大会在河南顺利召开。大会聚焦乳腺癌诊疗前沿进展与临床实践难点，汇聚国内众多专家学者共探规范化、个体化诊疗新路径。会上，华中科技大学同济医学院附属同济医院晁腾飞教授分享了题为《CDK4/6抑制剂联合内分泌进展后，优选靶向联合内分泌治疗》的报告。目前，HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗已全面进入CDK4/6抑制剂联合内分泌的标准治疗阶段，针对该方案治疗进展与耐药的临床场景，后续治疗策略亟待规范与优化。《肿瘤瞭望》特邀晁腾飞教授，深度解读CDK4/6抑制剂治疗进展后的核心治疗思路、临床应用挑战与未来探索方向。
01
肿瘤瞭望：CDK4/6抑制剂联合内分泌进展后，优选靶向联合内分泌治疗的核心治疗思路是什么？
晁腾飞教授：HR+/HER2-晚期乳腺癌一线采用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，是当前临床公认的标准治疗模式。该方案凭借确切疗效与便捷的口服给药方式，可支持患者居家治疗，成为医患双方共同认可的优选方案。
CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗出现疾病进展后，明确耐药机制是制定后续方案的核心依据。现有研究已揭示多种耐药相关因素，包括ESR1突变、PI3K/AKT/mTOR（简称“PAM”）通路异常，以及CDK1、CDK2、RB基因、TP53等细胞周期调控异常；其中ESR1突变与PAM通路异常为主要耐药机制[1]，针对上述关键基因异常已有成熟靶向药物应用于临床，并可与不同类型内分泌药物联合使用。
对于ESR1突变患者，口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）类药物的治疗价值已得到多项临床研究验证。CDK4/6抑制剂治疗进展后，无论患者是否伴有ESR1突变，采用口服SERD单药治疗或继续联合CDK4/6抑制剂，均可获得显著的肿瘤控制与临床获益。针对PAM通路突变的患者，mTOR抑制剂依维莫司在BOLERO-2研究[2]中已证实疗效；而在CDK4/6抑制剂进展后的人群中，AKT抑制剂卡匹色替在CAPItello-291研究[3]中也展现出优异的无进展生存数据，基于上述循证证据，PAM通路相关靶向药物可作为该类突变患者的重要治疗选择。
临床制定整体治疗策略需兼顾疗效与全程管理。此时也可考虑化疗或ADC药物治疗，但化疗的不良反应相对明显，易影响患者治疗依从性；而ADC药物如德曲妥珠单抗（T-DXd）在HER2低表达人群中疗效稳定，且疗效不受基因突变状态与治疗线数影响[4]。基于上述特点，我们认为若患者基因检测检出明确靶点突变，应优先选择对应靶向药物，即遵循“有靶打靶”的原则；在后线无相应基因突变时，再选择化疗或ADC药物作为保底治疗方案。
02
肿瘤瞭望：CDK4/6抑制剂治疗失败后，内分泌联合靶向治疗还面临哪些突出的临床挑战？
晁腾飞教授：尽管靶向联合内分泌治疗具备明确优势，但CDK4/6抑制剂治疗失败后，其临床应用仍存在亟待突破的现实问题。
一方面，传统耐药判定以影像学检查提示肿瘤进展为标准，属于滞后性判断，无法实现早期干预。我们也在思考，能否通过一些更早的标志物来提前发现耐药。SERENA-6研究[5]提示，通过外周血ctDNA检测可提前发现ESR1突变，据此及时更换内分泌药物、同时继续保留CDK4/6抑制剂治疗，可获得更优的肿瘤控制时间，这为临床早期识别与干预耐药提供了新思路，相关模式仍需更多临床研究加以验证与完善。
另一方面，药物可及性同样限制优质方案的广泛应用。尽管针对PAM通路的靶向药物与口服SERD类药物种类丰富，相关临床研究持续开展，但正式获批临床适应症、能够医保报销的药物仍相对有限。未来期待更多药物随着研究结果公布，能够逐步获批并纳入医保，提升方案可及性，减轻患者经济压力。
03
肿瘤瞭望：CDK4/6抑制剂耐药后的后续治疗中，还有哪些值得探索与优化的方向？
晁腾飞教授：面对上述临床挑战，CDK4/6抑制剂耐药后的治疗领域仍具备广阔探索空间，现有方案优化与新型治疗方向的探索均在持续推进。
首先，靶向联合内分泌治疗仍有持续深化的空间。经基因检测检出BRCA基因突变的患者，可进一步探索PARP抑制剂在CDK4/6抑制剂耐药后的应用价值。CDK2抑制剂目前处于临床试验阶段，应用前景值得期待[6]。此外，RB基因异常磷酸化也是重要耐药机制之一，目前尚缺乏针对性药物，是未来需要攻克的难点。中国学者最新SYSUCC-020研究证实，CDK4/6抑制剂治疗进展后，采用西达本胺联合卡培他滨节拍化疗及内分泌治疗可获得显著疗效，TP53突变状态可能具有疗效预测作用，为此类难治性患者提供了新的治疗方向[7]。
其次，细胞毒药物与ADC药物同样需要优化升级。化疗的核心优化方向在于降低不良反应，提升患者治疗依从性；ADC药物需要明确疗效预测靶点，建立精准获益人群筛选标准，进一步提升治疗的针对性与有效性。
最后，新型治疗手段与精准分型体系也为后线治疗提供了新可能。部分Luminal型患者存在ER/PR低表达，生物学行为接近三阴性乳腺癌，或在治疗过程中发生分子分型转变，这类患者可能从免疫治疗、抗血管生成治疗中潜在获益。未来，除传统重复活检外，也可通过外周血ctDNA检测开展更精准的分型评估。复旦大学肿瘤医院团队建立的分型思路，为更好区分Luminal型患者、明确其除内分泌治疗外能否从免疫治疗等方案中获益提供了重要参考。我们也期待未来Luminal型乳腺癌能够从传统分型逐步迈向更精准的基因分子分型，从基因层面深化对疾病的认知，进而指导后续个体化治疗策略的制定。
参考文献：
1、Dynarowicz K，Bartusik-Aebisher D，Czech S，Kawczyk-Krupka A，Aebisher D.A Decade of Innovation in Breast Cancer(2015-2025):A Comprehensive Review of Clinical Trials，Targeted Therapies and Molecular Perspectives.Cancers(Basel).2026;18(3):361.Published 2026 Jan 23.doi:10.3390/cancers18030361
2、Baselga J，Campone M，Piccart M，et al.Everolimus in postmenopausal hormone-receptor-positive advanced breast cancer.N Engl J Med.2012;366(6):520-529.doi:10.1056/NEJMoa1109653
3、Turner NC，Oliveira M，Howell SJ，et al.Capivasertib in Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer.N Engl J Med.2023;388(22):2058-2070.doi:10.1056/NEJMoa2214131
4、Liang H，Zhu Z，Kong F.Trastuzumab deruxtecan in advanced breast cancer:a real-world study of efficacy and safety in Chinese cohort with HER2-positive and HER2-low expression.Front Oncol.2026;16:1758757.Published 2026 Mar 16.doi:10.3389/fonc.2026.1758757
5、Bidard FC，Mayer EL，Park YH，et al.First-Line Camizestrant for Emerging ESR1-Mutated Advanced Breast Cancer.N Engl J Med.2025;393(6):569-580.doi:10.1056/NEJMoa2502929
6、Gerosa R，De Sanctis R，Jacobs F，et al.Cyclin-dependent kinase 2(CDK2)inhibitors and others novel CDK inhibitors(CDKi)in breast cancer:clinical trials，current impact，and future directions.Crit Rev Oncol Hematol.2024;196:104324.doi:10.1016/j.critrevonc.2024.104324
7、Wu HL，Xia W，Xu Z，et al.HDAC inhibitor tucidinostat and metronomic capecitabine plus endocrine therapy for patients with HR-positive HER2-negative advanced breast cancer after CDK4/6 inhibitors treatment:clinical findings and exploratory circulating tumor cell and ctDNA biomarker analyses of a multicenter，phase 2 study(SYSUCC-020 trial).Signal Transduct Target Ther.2026;11(1):135.Published 2026 Apr 15.doi:10.1038/s41392-026-02632-5
晁腾飞教授
华中科技大学同济医学院附属同济医院
乳腺妇瘤淋巴肿瘤科副主任
副教授副主任医师硕士生导师
中华医学会放射肿瘤治疗学分会乳腺癌学组委员
中华医学会乳腺肿瘤青年学组委员
CSCO青年专家委员会常委
CSCO患者教育专委会委员
CSCO老年肿瘤防治专委会委员
中国抗癌协会乳腺肿瘤整合康复专委会委员
中国抗癌协会期刊出版专委会委员
中国老年保健协会肿瘤防治和临床研究管理专委会常委
长江学术带乳腺联盟常委
北京整合医学会乳腺疾病分会常委
北京医学奖励基金会脑转移瘤专委会委员
湖北省医学生物免疫学会乳腺肿瘤转化医学专委会副主委
湖北省临床肿瘤学会乳腺癌专委会青委副主委兼秘书长
主持国家自然科学基金课题2项，教育部课题1项
JCO中文版乳腺癌专刊、《医学参考报》乳腺病专刊青年编委
《肿瘤综合治疗电子杂志》《中国医学前沿杂志》编委
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