导语：新型抗HER2 ADC显著延长亚洲HER2阳性晚期乳腺癌生存期。

 

前言：乳腺癌（Breast cancer，BC）是全球诊断率最高的癌症，占所有癌症诊断的11.7%^[1]。从历史上看，亚洲国家的乳腺癌发病率相对较低；然而，目前的发生率正在逐步上升，东亚地区约占全球所有乳腺癌病例的25.0%，中南亚占11.3%^[2]。乳腺癌也是全球第五大癌症相关死亡原因，其中东亚、中南亚和东南亚地区占全球所有乳腺癌死亡人数的近50.0%。在所有乳腺癌恶性肿瘤中，约17%涉及人表皮生长因子受体2（Human epidermal growth factor receptor 2，HER2）的过度表达，这种亚型具有高度侵袭性，且通常预后不。

 

对于HER2阳性转移性乳腺癌（Metastatic breast cancer，mBC）患者，标准的一线治疗方案包括曲妥珠单抗（Trastuzumab）和帕妥珠单抗（Pertuzumab）的双重HER2抗体疗法联合紫杉烷类药物。在二线治疗方面，抗体偶联药物T-DM1曾是标准治疗方案。近年来，新型ADC药物新型展现出卓越的疗效。在全球3期DESTINY-Breast03研究中，新型抗HER2 ADC与T-DM1进行了头对头比较，结果显示新型抗HER2 ADC在无进展生存期（Progression-free survival，PFS）和总生存期（Overall survival，OS）方面均具有统计学意义上的显著改善^[3，4]。然而，靶向乳腺癌治疗的毒性特征在不同种族人群中可能存在差异，新型抗HER2 ADC在亚洲人群中的详细疗效和安全性数据此前较为有限。基于此，一项最新的研究对DESTINY-Breast03试验中入组的亚洲患者进行了亚组分析^[5]。本文对其主要内容进行概述，供读者参考。

 

 

DESTINY-Breast03是一项开放标签、多中心、随机、阳性药物对照的全球3期临床试验。本亚组分析提取了该研究中所有来自亚洲国家和地区的患者数据。入组标准为：年龄≥18岁，经中心确认或病理记录为HER2阳性的不可切除或转移性乳腺癌患者。这些患者此前在晚期或转移性阶段接受过曲妥珠单抗和紫杉烷类药物的治疗，或者在包含曲妥珠单抗或紫杉烷类药物的新辅助或辅助治疗后6个月内出现疾病进展。

 

符合条件的患者按1:1的比例随机分配，分别接受静脉注射新型抗HER2 ADC（5.4 mg/kg）或T-DM1（3.6 mg/kg），每3周为一个治疗周期。治疗持续进行，直至患者出现疾病进展、不可接受的毒性反应，或患者/医生决定退出。关键的排除标准包括：曾在转移阶段接受过抗HER2 ADC药物（包括T-DM1）治疗；患有未控制或具有临床意义的心血管疾病；患有活动性间质性肺病（Interstitial lung disease，ILD）或肺炎，或有需要类固醇治疗的ILD/肺炎病史；以及存在有症状的脑转移或脊髓压迫等。

 

本研究的主要终点是由盲态独立中心审查委员会（Blinded independent central review，BICR）评估的PFS。关键次要终点为OS。其他次要终点包括：客观缓解率（Objective response rate，ORR，定义为达到完全缓解[CR]或部分缓解[PR]的患者比例）、缓解持续时间（Duration of response，DOR）、研究者评估的PFS以及安全性。探索性疗效终点包括临床获益率（Clinical benefit rate，CBR）和下一线治疗的无进展生存期（PFS2）。

 

 

在DESTINY-Breast03研究中随机分配的524名患者中，共有309名患者（59.0%）来自亚洲国家和地区。其中，新型抗HER2 ADC组149人，T-DM1组160人。各治疗组的基线人口统计学和临床特征分布均衡。患者年龄中位数为53.9岁，99.7%为女性。具体地域分布为：韩国84人，日本68人，中国大陆65人，中国台湾71人，中国香港21人。患者在转移阶段接受既往治疗线数的中位数为2线；58.6%的患者曾接受过帕妥珠单抗治疗。总体而言，22.3%的患者有脑转移病史，17.5%的患者在基线时存在脑转移。截至数据截止日期（2022年7月25日），亚洲人群中新型抗HER2 ADC组的中位随访时间为29.0个月，T-DM1组为26.0个月。

 

新型抗HER2 ADC组展现出显著的PFS获益。经BICR评估的新型抗HER2 ADC组中位PFS为25.1个月（95%CI 16.8-无法估计[NE]），而T-DM1组仅为5.4个月（95%CI 4.1-6.9），风险比（Hazard ratio，HR）为0.30（95%CI 0.22-0.41），强烈支持新型抗HER2 ADC组。在12个月和24个月时，新型抗HER2 ADC组的PFS率分别为71.2%和50.4%，而T-DM1组仅为25.0%和18.0%。研究者评估的中位PFS结果同样一致（26.3个月vs.7.0个月，HR 0.30）。并且在激素受体状态、既往帕妥珠单抗治疗、基线内脏疾病、既往治疗线数和基线脑转移等所有亚组分析中，均观察到了有利于新型抗HER2 ADC的PFS获益一致性。

 

图1亚洲患者无进展生存期（PFS）的Kaplan-Meier分析

 

图2预设亚组的无进展生存期（PFS）

 

在总生存期方面，新型抗HER2 ADC组的中位OS尚未达到（95%CI NE-NE），而T-DM1组的中位OS为37.7个月（HR 0.62；95%CI 0.42-0.91）。新型抗HER2 ADC组12个月和24个月的OS率分别为93.8%和76.6%，优于T-DM1组的84.0%和65.9%。

 

图3亚洲患者总生存期（OS）的Kaplan-Meier分析

 

新型抗HER2 ADC组的ORR显著高于T-DM1组（75.8%vs.31.3%）。新型抗HER2 ADC组中有31名（20.8%）患者达到完全缓解（CR），82名（55.0%）达到部分缓解（PR）；相比之下，T-DM1组分别仅有12名（7.5%）和38名（23.8%）患者达到CR和PR。新型抗HER2 ADC组的CBR高达86.6%，而T-DM1组为40.0%。新型抗HER2 ADC组的中位DOR尚未达到，T-DM1组则为13.8个月。

 

表1全分析集中的最佳总体缓解（Best overall response）

 

 

新型抗HER2 ADC组的中位治疗持续时间长于T-DM1组（15.4个月vs.5.5个月）。尽管治疗时间更长，但两组之间发生≥3级与药物相关的治疗期不良事件（Treatment-emergent adverse events，TEAEs）的发生率相似（49.0%vs.46.5%）。与药物相关的严重TEAEs发生率分别为10.9%（新型抗HER2 ADC组）和7.5%（T-DM1组）。两组均未出现因药物相关TEAEs导致的死亡。

 

新型抗HER2 ADC组最常见的任何级别药物相关TEAEs为恶心（66.0%）、中性粒细胞减少症（49.0%）、疲劳（45.6%）和呕吐（42.9%）。而新型抗HER2 ADC组中最常见的≥3级药物相关TEAEs为中性粒细胞减少症（25.9%）、血小板减少症（12.9%）、白细胞减少症（10.2%）、贫血（9.5%）和疲劳（8.8%）。相比之下，T-DM1组最常见的≥3级TEAEs为血小板减少症（34.6%）及转氨酶升高等。

 

关于受关注的不良事件，由独立委员会裁定的药物相关ILD或肺炎在新型抗HER2 ADC组中有19名（12.9%）患者发生，在T-DM1组中有4名（2.5%）患者发生。在新型抗HER2 ADC组中，大部分为低级别事件（1级6例，2级12例，3级1例），没有发生4级或5级事件。值得注意的是，在日本患者亚群中，裁定的药物相关ILD或肺炎发生率在新型抗HER2 ADC组（22.2%）和T-DM1组（9.7%）中均偏高，但所有事件均为1级或2级，无≥3级事件发生。

 

表3安全性分析集中与药物相关的治疗期不良事件（TEAEs）

 

 

在研究随访期间，两组分别有54.4%（新型抗HER2 ADC）和72.5%（T-DM1）的患者在停止研究治疗后接受了新的全身性抗癌治疗。研究者评估的下一线治疗中位无进展生存期（PFS2）在新型抗HER2 ADC组为41.2个月，T-DM1组为19.6个月（HR 0.46；95%CI 0.32-0.65），提示新型抗HER2 ADC的疗效优势可延伸至后续治疗。

 

 

这项针对DESTINY-Breast03研究的亚洲亚组分析证实，对于既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷类药物治疗的亚洲HER2阳性转移性乳腺癌患者，与T-DM1相比，新型抗HER2 ADC在无进展生存期和总生存期方面均提供了极为显著的临床获益。新型抗HER2 ADC将疾病进展或死亡的风险降低了70.0%，将死亡风险降低了38.0%。同时，新型抗HER2 ADC展现了较高且深度的客观缓解率。

 

在安全性方面，尽管新型抗HER2 ADC组的中位治疗暴露时间近乎是T-DM1组的三倍，但其整体具有临床意义的不良事件发生率与T-DM1相似，且与DESTINY-Breast03的全球总体人群数据高度一致。尽管观察到日本亚组中ILD/肺炎发生率在数值上较高，但均属于可控的轻中度事件，未发现高等级致死性风险。

 

综上所述，这些数据强有力地支持了新型抗HER2 ADC在亚洲HER2阳性晚期或转移性乳腺癌患者中的积极疗效与可控的安全性。这为临床医生在亚洲人群中优先选择新型抗HER2 ADC作为标准二线治疗方案提供了关键的循证医学证据，具有重要的临床指导价值。在未来临床实践中，规范监测与主动管理间质性肺病等潜在不良反应，将进一步最大化该药物带来的生存获益。

 

【参考文献】

 

[1]Sung H，Ferlay J，Siegel RL，et al.Global cancer statistics 2020:GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries.CA Cancer J Clin.2021;71:209-249.

 

[2]Arnold M，Morgan E，Rumgay H，et al.Current and future burden of breast cancer:global statistics for 2020 and 2040.Breast.2022;66:15-23.

 

[3]Cortés J，Kim SB，Chung WP，et al.Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine for breast cancer.N Engl J Med.2022;386:1143-1154.

 

[4]Hurvitz SA，Hegg R，Chung WP，et al.Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer:updated results from DESTINY-Breast03，a randomised，open-label，phase 3 trial.Lancet.2023;401:105-117.

 

[5]Iwata H，Xu B，Kim SB，et al.Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in Asian patients with HER2-positive metastatic breast cancer.Cancer Sci.2024;115:3079-3088.

 

CN-20260331-00005

本资料仅供医疗卫生专业人士参考，请勿向非医疗卫生专业人士发放