编者按：激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）是乳腺癌中最常见的亚型，约占全部乳腺癌患者的70%，目前的一线标准治疗为内分泌治疗（ET）联合CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）；然而，对于一线治疗后出现疾病进展的患者，传统化疗的疗效有限且毒副作用较为明显，亟待探索新的有效治疗策略。近年来，以Dato-DXd为代表的TROP2 ADC疗效显著且耐受良好，为这部分患者带来了新选择。肿瘤瞭望特邀浙江省肿瘤医院胡海教授从当前治疗格局与未满足需求出发，探讨Dato-DXd的临床价值，并剖析TROP2 ADC在中国患者的应用前景。

 

胡海教授：内分泌治疗进展后的方案选择，是我们临床实践过程中面临的重要问题。对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者而言，多项研究结果表明，CDK4/6i+ET能够带来明显的生存获益，这也是目前国内外的大多数指南推荐的一线方案。但临床实践中，仍有许多患者在治疗期间出现疾病进展；尤其对于转移性HR+乳腺癌患者而言，一旦原有的内分泌治疗方案失效，患者不得不面临后续治疗方案的重新选择^[1]。

 

对于CDK4/6i+ET经治进展的晚期HR+/HER2-乳腺癌患者，化疗是后续治疗的重要方案；但传统化疗存在毒性大、疗效不佳等问题。目前临床上的治疗选择多样，包括新兴的CDK4/6i再挑战、靶向治疗、ADC等，但这些治疗策略在各指南推荐的先后顺序并不一致，暂无统一标准。

 

值得注意的是，ADC的发展带来了新的治疗契机。如，对于HR+/HER2（超）低表达人群，DESTINY-Breast04研究和DESTINY-Breast06显示，T-DXd能够带来显著的生存获益^[2，3]。

 

对于HR+/HER2 IHC 0的人群，基于TROP2靶点在HR+/HER2-乳腺癌亚型中表达率高的特点，这类TROP2 ADC成为该人群治疗的全新选择。特别是新型TROP2 ADC Dato-DXd取得了6.9个月的mPFS^[4]，在中国人群mPFS达到8.1个月，堪称一大亮点^[5]，为CDK4/6i+ET经治进展且化疗获益不佳HR+晚期乳腺癌患者带来了新的治疗选择。因此，HR+/HER2 IHC 0晚期乳腺癌患者可优选TROP2 ADC治疗。

胡海教授：过去的2025年，可以看到TROP2 ADC在乳腺癌诊疗领域取得了突破性进展，多项III期研究构建起覆盖全人群、广场景的循证体系，为晚期乳腺癌精准治疗提供了新选择。

 

TROPION-Breast01（TB01）研究是一项全球、III期、开放标签、随机对照研究，主要针对ET经治后进展且接受过1-2线化疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，按1:1分组后予以Dato-DXd或研究者选择的化疗方案（ICC）^[4]。在入组人群方面，TROPION-Breast01研究患者人数更多，样本量更大，Dato-DXd组365例、ICC组367例患者纳入分析。在SG的TROPiCS-02研究中，SG组272例，TPC组271例纳入分析^[6]。两项研究中位前序治疗线数均为三线，既往均接受过化疗和ET，绝大多数接受过CDK4/6i治疗和靶向治疗。

 

研究显示，Dato-DXd相较ICC，盲法独立中央审查（BICR）评估的mPFS为6.9个月vs 4.9个月，HR为0.63（95%CI 0.52~0.76），P<0.0001，降低了37%的疾病进展或死亡风险，各亚组与全人群获益一致，均能从Dato-DXd治疗中获益。客观缓解率（ORR）为36%vs 23%，Dato-DXd为患者带来了很好的近期获益。TB01研究原始OS结果受后续ADC治疗比例影响（化疗组24%vs Dato-DXd组12%），经统计学校准后，Dato-DXd组OS显示出临床获益（19.1个月vs 17.5个月，HR=0.86，95%CI 0.70~1.06）^[7]。在SG的代表性研究——TROPiCS-02研究中，SG与医生选择的化疗方案组（TPC）的mPFS分别为5.5个月vs 4.0个月，HR为0.66（95%CI 0.53~0.83），P=0.0003），降低了34%的疾病进展或死亡风险，ORR为21%vs 14%^[6]。由此可见，Dato-DXd在既往内分泌经治，且接受过1~2线化疗HR+/HER2-晚期乳腺癌中，在PFS和ORR方面取得了非常亮眼的成绩，有效降低了疾病进展或死亡风险。

 

△TROPION-Breast01研究总人群mPFS分析

 

△TROPION-Breast01研究总人群（左）和中国人群（右）ORR分析

 

在针对HER2 IHC 0人群方面：TROPION-Breast01研究显示，Dato-DXd vs ICC的mPFS为7.1个月vs 4.4个月（HR=0.60，95%CI 0.42~0.85），显著降低40%的疾病进展或死亡风险^[7]。TROPiCS-02研究中，SG vs TPC的mPFS为5.0个月vs 3.4个月（HR=0.70，95%CI 0.51~0.98），显著降低30%的疾病进展或死亡风险^[8]。EVER-132-002研究中，SG与TPC的mPFS则为5.5个月vs 4.1个月（HR=0.59，95%CI 0.36~0.94），显著降低41%的疾病进展或死亡风险^[9]。由此可见，对于HER2 IHC 0的晚期HR+乳腺癌患者，TROPION-Breast01研究在TROP2 ADC中取得了更大数值的mPFS，显示了可能更优的获益趋势。

 

生活质量方面，TROPION-Breast01研究的患者报告结局显示，Dato-DXd组较ICC组的至恶化时间（TTD）均有所延迟；在对至首次恶化时间的分析中（主要分析），整体健康状况（GHS）/生活质量（QoL）的中位TTD为3.4个月vs 2.1个月，身体功能为5.6个月vs 3.5个月，疼痛为3.5个月vs 2.8个月^[10]。TROPiCS-02研究及EVER-132-002研究的生活质量荟萃分析结果显示，在EORTC QLQ C-30评分的15个领域中，SG较TPC在GHS/QOL、身体功能、情绪功能、疲劳、疼痛、呼吸困难方面均显著改善了TTD，而在恶心呕吐、腹泻方面SG的TTD则劣于TPC^[11]。总体而言，TROP2 ADC有效延缓了患者生活质量的恶化，尤其在整体健康状况、身体功能和疼痛管理方面体现出积极价值。

 

胡海教授：目前，中国上市的3种TROP2 ADC均完成了3期临床研究，具有坚实的循证依据。具体到中国人群而言，从临床疗效和安全性来看，我认为Dato-DXd可能是适合中国患者的新型治疗策略。我们也期待未来数据的进一步更新，为中国HR+晚期患者提供更多选择与获益。

 

TROPION-Breast01研究纳入了83例中国患者，结果显示Dato-DXd vs ICC BICR评估的mPFS为8.1个月vs 4.2个月（HR=0.54，95%CI 0.30~0.96;P=0.0329），降低了46%的疾病进展或死亡风险；ORR为38.6%vs17.9%，获益非常显著。

 

△TROPION-Breast01研究中国队列患者mPFS分析

 

安全性方面，中国人群与全球人群表现基本一致，Dato-DXd≥3级TRAE也较化疗降低了一半（中国人群：27.3%vs 55.6%；全球人群：20.8%vs 44.7%）^[5]。

 

△TROPION-Breast01研究整体安全性分析

 

针对以中国人群为主的亚洲患者，SG开展的桥接研究EVER-132-002研究显示，SG组与TPC组BICR评估的mPFS为4.3个月vs 4.2个月（HR=0.67;95%CI 0.52~0.87;P=0.0028），提升有限；ORR为20%vs 15%。安全性方面，SG≥3级TRAE发生率略高，为82%vs 70%^[9]。

 

2025 ESMO会议公布了芦康沙妥珠单抗（SKB264）的OptiTROP-Breast02研究数据，该研究纳入了1-4线化疗后人群，主要研究终点为BICR评估的PFS。结果显示：根据BICR评估的结果，芦康沙妥珠单抗组和化疗组患者的mPFS分别为8.3个月vs 4.1个月。ORR为41.5%vs 24.1%。安全性方面，SKB264≥3级TRAE发生率62.0%vs 64.8%^[12]。

 

Dato-DXd在安全性方面的良好表现，得益于其独特的药物机制：载药方面，Dato-DXd的载药DXd具有更高的抗肿瘤活性（IC50越低抗肿瘤活性越高，SN-38：T030：DXd=2.61:1.82:0.31）；并且DXd在血液循环中可被快速清除，全身暴露及组织滞留风险低，脱靶毒性少，具有生物安全性^[13，14]。连接子方面，Dato-DXd采用基于GGFG四肽连接子，能被肿瘤细胞内高表达的溶酶体蛋白酶特异性识别和切割，从而高效释放载药；并且这种四肽连接子在血液循环中更稳定，有助于延长整体药物半衰期。DAR方面，由于TROP2广泛表达于如皮肤、肺、乳腺等正常组织器官，DAR较高也可能危害正常细胞，DAR值过高，药物清除率增加，可能引起药物聚集，从而增加药物毒性，Dato-DXd经优化升级DAR约为4（戈沙妥珠单抗DAR约7.6，芦康沙妥珠单抗DAR约7.4），在扩大治疗窗、保证药效的同时，降低脱靶毒性风险。

 

综上所述，在疗效方面，Dato-DXd在mPFS、ORR的数值方面有较好的表现。安全性方面，由于药物机制上的不同，不同TROP2 ADC药物的毒性谱也存在一定差异，Dato-DXd≥3级AE更低（仅21%），整体安全性表现优异，且其在中国患者中取得的获益较全球人群更为突出，因此Dato-DXd可能是适合中国患者的新型治疗策略。

 

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