曲妥珠单抗+帕妥珠单抗组成的“曲帕双靶”方案，长期以来是人表皮生长因子受体2（HER2）阳性晚期乳腺癌一线治疗的标准方案，但疾病进展和治疗耐药仍不可避免。为进一步改善患者整体生存预后，需深入探索明确“曲帕双靶”方案多维交织的耐药机制，并依据现有循证医学证据，优化精准治疗药物的治疗顺序，尽量使以德曲妥珠单抗（T-DXd）为代表的抗体偶联药物（ADC）、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类靶向药等现有治疗选择的疗效最大化。本文将盘点HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗曲帕双靶方案已知耐药机制、“曲帕双靶”治疗后现有二线及以上治疗选择和诊疗指南推荐现状、有望用于后线治疗的在研新药，以期为广大读者提供参考。
编者按：曲妥珠单抗+帕妥珠单抗组成的“曲帕双靶”方案，长期以来是人表皮生长因子受体2（HER2）阳性晚期乳腺癌一线治疗的标准方案，但疾病进展和治疗耐药仍不可避免。为进一步改善患者整体生存预后，需深入探索明确“曲帕双靶”方案多维交织的耐药机制，并依据现有循证医学证据，优化精准治疗药物的治疗顺序，尽量使以德曲妥珠单抗（T-DXd）为代表的抗体偶联药物（ADC）、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类靶向药等现有治疗选择的疗效最大化。本文将盘点HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗曲帕双靶方案已知耐药机制、“曲帕双靶”治疗后现有二线及以上治疗选择和诊疗指南推荐现状、有望用于后线治疗的在研新药，以期为广大读者提供参考。
曲帕双靶方案已知耐药机制浅析
导致对曲帕双靶方案耐药的机制，可分为曲妥珠单抗相关耐药机制和双靶联合耐药机制两类，主要与曲妥珠单抗耐药相关的机制如下：
HER2受体结构改变
约30%患者表达缺失胞外域亚段IV的p95HER2截短片段，导致曲妥珠单抗失去结合位点，但其保留的胞内激酶域仍能介导持续信号传导，与治疗耐药及不良预后相关。d16-HER2剪接变体可通过形成同源二聚体激活SRC激酶，在增强肿瘤致瘤性的同时降低癌细胞对曲妥珠单抗的敏感性。L755S，V777L及S310F等HER2错义突变发生率较低（约3.5%），但能通过增强下游通路活性或促进异源二聚化介导耐药。源自肿瘤内异质性的克隆选择或曲妥珠单抗诱导的受体内吞或降解（作用较次要），可能导致HER2表达下调或缺失，进而影响疗效。
粘蛋白4（Mucin 4/MUC4）介导的位阻与表位屏蔽
MUC4能与HER2结合形成复合物，通过物理位阻效应屏蔽结合表位，阻碍曲妥珠单抗与受体亚段IV的接触；TNF-α即可通过上调MUC4表达，驱动曲妥珠单抗的获得性耐药。
PI3K-AKT-mTOR通路持续激活
PIK3CA突变在HER2阳性乳腺癌中检出率约20%-30%，其可持续激活下游AKT-mTOR通路，并使信号激活绕过HER2受体的被阻断；协同发生的PTEN缺失（发生率约59%）则同样可导致AKT持续激活，二者可共同解释多达71%的PI3K-AKT-mTOR通路激活病例。在细胞周期层面，AKT过度活化会加速p27kip1的磷酸化降解，从而解除曲妥珠单抗诱导的G1期停滞，并联同Cyclin E过表达与CDK4/6活化，使癌细胞在HER2受体被阻断的情况下仍能维持增殖。
经替代生长因子受体的旁路信号激活
当HER2通路受抑制时，癌细胞会利用补偿性Crosstalk维持生长信号，可分为HER家族内部代偿（如NRG1诱导的HER3活化，EGFR过表达）与非HER家族旁路的激活，后者包括IGF-1R信号增强、MET通路（其拷贝数增加与治疗失败相关）、EphA2表达上调、AXL与HER2形成异源二聚体，Notch受体促进癌症干细胞存活与自我更新（与复发性疾病相关）等。
宿主免疫反应受损与肿瘤微环境改变
FcγRIIIα介导的抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）为曲妥珠单抗的主要杀伤机制，因此携带FcγRIIIα-158V高亲和力等位基因的患者通常预后更佳；而宿主相关因素导致的NK细胞功能下降、T细胞活性受抑制，以及肿瘤自身分泌TGF-β，NmU或上调PD-L1等免疫逃逸机制，均会削弱曲妥珠单抗疗效。肿瘤微环境也会通过免疫相关机制，如成纤维细胞通泌FGF5、间质释放外泌体信号等，诱导癌细胞对曲妥珠单抗耐药。
代谢适应与糖酵解增强
曲妥珠单抗耐药细胞表现出与Warburg effect一致的糖酵解增强和代谢可塑性，在治疗压力下具有在糖酵解和氧化磷酸化（OXPHOS）之间切换，以满足能量需求的能力，上述代谢重编程也会参与治疗耐药，具体机制包括HER2–HSF1介导的乳酸脱氢酶A（LDH-A）过表达、线粒体ATP合酶上调、ANKRD44表达沉默、胞质磷脂酶A2α（cPLA2α）上调等。
凋亡逃逸增强与DNA损伤应答异常
曲妥珠单抗获得性耐药通常伴随凋亡逃逸能力的增强和DNA损伤反应（DDR）的失调，前者往往由于STAT3激活导致抗凋亡蛋白，如survivin，XIAP，Bcl-2家族表达上调，后者则由于ATM和RB1等调节因子基因表达改变。
双靶联合治疗时的耐药机制
曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的联合增效，源于二者可结合HER2受体不同表位实现互补：曲妥珠单抗结合亚段IV以抑制配体非依赖性同源二聚化和受体水解脱落，而帕妥珠单抗结合亚段II（二聚化臂）产生空间位阻，有效阻断曲妥珠单抗无法独立抑制的配体依赖性HER2-HER3异源二聚化，从而增加癌细胞表面Fc区密度，促进NK细胞和巨噬细胞上Fcγ受体（如CD16）多价结合，诱导比单药更强效的ADCC效应。
然而，p95HER2表达等受体结构改变、HER2激酶域突变（L755S、V777L、S310F）及HER2表达下调/丢失，均仍可导致曲帕双靶治疗耐药；下游PI3K-AKT-mOTR通路持续激活及非HER家族的旁路补偿信号，亦可支撑癌细胞持续存活。宿主FcγRIIIa多态性、免疫功能受损、肿瘤分泌因子（TGF-β、神经调节蛋白U、PD-L1）及基质成分（CAF衍生的FGF5、外泌体信号）仍可在双靶治疗时介导免疫逃逸。近期还有研究显示，长期暴露于曲帕双靶治疗可诱导HER4激活与MAPK信号上调，导致超过600种蛋白表达改变及潜在的更复杂耐药机制[1]。
△曲妥珠单抗/曲帕双靶常见耐药机制一览[1]
曲帕双靶耐药后治疗的指南推荐现状与相应证据
欧洲内科肿瘤学会（ESMO）转移性乳腺癌在线指南，已指定T-DXd为曲帕双靶一线治疗进展后的首选二线方案；对于不适合局部治疗的活动性脑转移患者，曲妥珠单抗+图卡替尼+卡培他滨联合方案（即图卡替尼三联方案）与T-DXd均被推荐。中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南未单独列出曲帕双靶一线治疗失败后推荐方案，但T-DXd及吡咯替尼+卡培他滨联合方案被I级推荐，用于含曲帕双靶方案的曲妥珠单抗治疗失败患者。
在三线治疗阶段，指南通常推荐选择此前未使用方案，如T-DXd单药治疗或图卡替尼三联方案，也可考虑选用恩美曲妥珠单抗（T-DM1）；ESMO及美国NCCN和ASCO等指南，还建议在后线治疗中持续序贯使用可及的HER2靶向药物，通过不同靶向药物（单克隆抗体、TKI及ADC）的不同作用机制，尽可能针对异质且不断演化的耐药机制，最大程度实现病情控制。
作为新一代HER2 ADC，T-DXd药物结构独特，其药物抗体比（DAR）达到8，并通过可裂解四肽连接子搭载高活性的拓扑异构酶I抑制剂（exatecan衍生物），还具有显著的“旁观者效应”。即使对曲帕双靶耐药患者，只要癌细胞仍维持足够的HER2表达，以介导药物结合与内吞，T-DXd即可对肿瘤发挥杀伤效力。综合临床研究数据、病例报告及耐药患者分析，PIK3CA突变[2]、HER2激酶域突变（L755S、V777L）等部分已知曲妥珠单抗耐药机制，或不会影响T-DXd疗效，但HER2表达下调[3]等耐药机制可能将限制T-DXd疗效。
DESTINY-Breast03（DB-03）研究确立了T-DXd在二线及以上治疗中的标准地位，研究结果显示：T-DXd组患者的中位无进展生存期（PFS）为28.8个月，而T-DM1组为6.8个月（HR 0.33；p<0.000001），两组中位总生存期（OS）分别为56.4个月与42.7个月（HR 0.73）；T-DXd组的客观缓解率（ORR）为79.7%，T-DM1组为34.2%[4]。由于DB-03研究约60%入组患者既往接受过帕妥珠单抗治疗，实际即提供了T-DXd用于曲帕双靶一线治疗耐药患者后续治疗的重要证据。此外，早先开展的DB-02研究也已支持T-DXd用于三线及以上治疗。
对曲帕双靶一线治疗后进展的患者，还可考虑使用图卡替尼三联方案（基于HER2CLIMB研究）、吡咯替尼+卡培他滨联合方案（基于PHENIX研究）及其它HER2 ADC（如瑞康曲妥珠单抗）；三线治疗阶段除使用以上两种方案中此前未使用的方案外，也可考虑T-DM1单药治疗、奈拉替尼+卡培他滨、马吉妥昔单抗+化疗、拉帕替尼+卡培他滨方案，乃至曲帕双靶再挑战等。
△DESTINY-Breast03研究PFS数据
△DESTINY-Breast03研究最终OS数据
未来有望用于曲帕双靶经治患者的在研新药
为克服包括曲帕双靶方案在内的现有HER2靶向治疗耐药性，众多在研新药正全速推进临床研究，例如同时靶向HER2/HER2、HER2/HER3、HER2/CD3及HER2/CD16抗原组合的双特异性抗体（BsAbs），代表性药物包括zanidatamab、KN026、zenocutuzumab，以及p95HER2×CD3和HER2×CD16双特异性抗体等；TKI药物方面，不可逆HER抑制剂poziotinib、可逆泛HER抑制剂epertinib均值得关注；新型ADC药物中，trastuzumab duocarmazine(T-Duo/SYD985)、ARX788及多种国产HER2 ADC也已获批或即将获批，有望用于曲帕双靶耐药患者的后线治疗。
参考文献：
[1]Yamamoto Y.Overcoming Trastuzumab-Pertuzumab Resistance and Optimizing Sequential Anti-HER2 Therapy in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer.Cancers(Basel).2026;18(6):932.Published 2026 Mar 13.doi:10.3390/cancers18060932
[2]Tolaney SM，Jiang Z，Zhang Q，et al.Trastuzumab Deruxtecan plus Pertuzumab for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer.N Engl J Med.2026;394(6):551-562.doi:10.1056/NEJMoa2508668
[3]Chen W，Gupta A，Mai N，et al.Trastuzumab Deruxtecan Resistance via Loss of HER2 Expression and Binding.Cancer Discov.2026;16(2):235-249.doi:10.1158/2159-8290.CD-25-0647
[4]Hurvitz SA，Hegg R，Chung WP，et al.Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer:updated results from DESTINY-Breast03，a randomised，open-label，phase 3 trial.Lancet.2023;401(10371):105-117.doi:10.1016/S0140-6736(22)02420-5
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