乳腺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，亟需创新治疗策略提升整体治疗水平。近年来，免疫治疗已成为乳腺癌领域的研究前沿，不断改写治疗格局。在一系列循证医学证据的推动下，PD-1/L1等免疫检查点抑制剂联合化疗已成为部分乳腺癌亚型的标准治疗方案。然而单一免疫治疗药物的应用无法满足需求，伴随的耐药问题也亟待解决。在诸多“免疫+”策略的探索中，“双免”策略迅速进展，形成了两种免疫治疗药物联合应用、双特异性抗体、双功能组合抗体等不同“双免”策略。依托双功能组合抗体在机制层面的不同抗体分别优化骨架、充分发挥效果、分别代谢、自由靶向靶点等特点，其已在乳腺癌领域各个亚型展开全面布局，即将开启乳腺癌的“双免3.0”时代，为免疫治疗再启新思路。
编者按：乳腺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，亟需创新治疗策略提升整体治疗水平。近年来，免疫治疗已成为乳腺癌领域的研究前沿，不断改写治疗格局。在一系列循证医学证据的推动下，PD-1/L1等免疫检查点抑制剂联合化疗已成为部分乳腺癌亚型的标准治疗方案。然而单一免疫治疗药物的应用无法满足需求，伴随的耐药问题也亟待解决。在诸多“免疫+”策略的探索中，“双免”策略迅速进展，形成了两种免疫治疗药物联合应用、双特异性抗体、双功能组合抗体等不同“双免”策略。依托双功能组合抗体在机制层面的不同抗体分别优化骨架、充分发挥效果、分别代谢、自由靶向靶点等特点，其已在乳腺癌领域各个亚型展开全面布局，即将开启乳腺癌的“双免3.0”时代，为免疫治疗再启新思路。
河南省肿瘤医院孙献甫教授特别将乳腺癌免疫治疗的临床应用与展望整理成文，全文如下，以飨读者。
循证奠基
乳腺癌免疫治疗格局
乳腺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，具有多种分子亚型和复杂的免疫逃逸机制。相较于非小细胞肺癌（NSCLC）、黑色素瘤等免疫治疗“热”肿瘤，乳腺癌T细胞浸润水平较低、肿瘤突变负荷低，在过去往往被认为是免疫治疗“冷”肿瘤[1]。
近年来，越来越多循证医学证据显示免疫系统在乳腺癌进展、治疗敏感性、耐药性中发挥关键作用，为免疫治疗的应用奠定了基础。三阴性乳腺癌（TNBC）作为免疫原性最强的亚型，被发现具有PD-L1高表达、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）丰富、基因组不稳定且具有高突变率等特点，可能导致免疫原性增加，从而成为乳腺癌免疫治疗的重要突破口[2，3]。目前，诸多临床研究已将免疫治疗从TNBC拓展到其他亚型，展现了可观的潜力，重塑了治疗格局。
在TNBC亚型中，基于KEYNOTE-522研究[4]、CamRelief研究等针对早期TNBC的免疫联合化疗围术期应用临床研究；以及IMpassion130研究[6]、KEYNOTE-355研究[7]、TORCHLIGHT[8]、ASCENT-04研究[9]等一系列针对晚期TNBC的免疫联合化疗或抗体偶联药物（ADC）的临床研究，免疫治疗已成为《中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂临床应用指南2025》[10]、《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2025》[11]、《美国国家综合癌症网络临床实践指南：乳腺癌2026v2》[12]等国内外指南推荐的标准治疗方案。
在激素受体（HR）阳性亚型中，基于KEYNOTE-756研究[13]、CheckMate 7FL研究[14]中免疫联合治疗的结果，《中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂临床应用指南2025》[10]对早期高危人群推荐了免疫联合化疗或内分泌治疗相关方案。晚期阶段仍在探索中，暂无相关推荐。
在HER2阳性亚型中，IMpassion050研究[15]、APTneo研究[16]、KATE2研究[17]等免疫联合方案初步取得了一定进展，仍待更详实的数据予以进一步支持，值得深入探索。
表.《中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂临床应用指南2025》意见[10]
除了新的免疫联合方案外，预测性生物标志物、克服免疫抑制性肿瘤微环境策略、创新免疫疗法等正在成为乳腺癌免疫治疗相关的活跃领域，昭示着乳腺癌免疫治疗“热”度与日俱增。
从“免疫+”到“双免”
乳腺癌免疫治疗的破局之路
目前在乳腺癌领域较为成熟的免疫治疗靶点包括PD-1/L1、CTLA-4，其他T细胞抑制性受体等也在开发中。PD-1和PD-L1分别位于活化的T淋巴细胞和肿瘤细胞表面，是肿瘤的逃逸机制之一，二者结合后T淋巴细胞无法识别肿瘤细胞，不对其进行攻击，PD-1/L1单抗会阻断这一机制。CTLA-4可通过细胞内途径和胞外调控抑制T细胞反应，CTLA-4单抗与CTLA-4结合，介导Treg耗竭或功能阻断，增强T细胞激活和对癌细胞的免疫反应。
在乳腺癌领域早期免疫治疗单药的探索中，KEYNOTE-119研究[18]中免疫单药并未较化疗显示出有临床意义的总生存期（OS）改善，但在PD-L1 CPS≥20的患者观察到了最大获益。于是后续展开了“免疫+”的相关探索，包括联合化疗、抗血管生成治疗、ADC与靶向治疗、局部治疗、其他免疫治疗等，其中免疫联合化疗或ADC已取得一定进展，并已有部分方案写入国内外指南[19]。
“免疫+”策略（上部）以及新兴免疫策略（下部）[19]
随着包括乳腺癌在内的实体瘤中“免疫+”策略应用日益成熟，临床实践中发现，单一免疫治疗联合方案一方面疗效仍待提升，另一方面存在靶点抗原易丢失、易产生耐药性。在此背景下，双免联合治疗展开探索。“双免1.0”时代以PD-1/L1单抗与CTLA-4单抗双药联合为代表，虽取得了一定进展，但CTLA-4单抗的不良反应较重、患者耐受性差，同时两种免疫治疗药物给药频率不同，影响患者依从性。“双免2.0”时代，研究者开发了可同时靶向两种特异性抗原的工程化重组蛋白，即双特异性抗体。从机制而言，双特异性抗体共用Fc段，可避免给药频率不同的劣势，但无法改变抗体配比，且两个抗体的半衰期相同，难以同时达到针对两个靶抗原的最佳有效血药浓度，机制层面仍有优化空间。
在单个生产细胞系中同时生产两种正确组装抗体的“组合抗体”开启了“双免3.0”时代。艾帕洛利托沃瑞利单抗（艾托组合抗体）是我国首个获批上市的双免组合抗体，通过同一“母”细胞按2：1定比同时产出靶向PD-1的艾帕洛利单抗与靶向CTLA-4的托沃瑞利单抗，兼顾了双免疫协同优势和最佳临床疗效的抗体配比。由于二者并非共用Fc段，艾帕洛利单抗选用的无ADCC与CDC效应的IgG4骨架，对活化T细胞无影响；托沃瑞利单抗选用的保留ADCC与CDC效应IgG1骨架，可清除CTLA-4高表达的调节性Treg细胞，解除其免疫抑制。
MabPair平台单个生产细胞系共表达两种不同骨架、不同靶点的抗体[20]
艾托组合抗体中两种不同骨架的抗体分子架构接近天然抗体，各自自由靶向目标位点，分别代谢，能够充分发挥协同作用。临床前头对头研究显示，艾托组合抗体对实体瘤的缩瘤效果优于PD-1单抗、CTLA-4单抗，对T细胞的活化功能优于两种不同序列生产的PD-1/CTLA-4双抗，为进一步临床实践奠定了基础[20]。
开拓引领
初窥乳腺癌“双免”前景
乳腺癌“双免”治疗的探索日渐深入，逐步形成了一系列循证医学证据。在两种免疫治疗药物联合方面，II期BELLINI研究队列C纳入高TIL（≥50%）早期TNBC患者，予以纳武利尤单抗联合伊匹木单抗新辅治疗6周，结果显示，病理完全缓解（pCR）率为33.3%，病理学显著缓解（MPR：残留肿瘤＜10%）率为53%。该研究所有患者≥3级不良事件发生率为17%，未见新发不良事件，甲状腺功能减退症、肾上腺功能不全均需持续治疗，需临床关注[21]。此外，PD-1单抗联合LAG-3单抗（NCT 03250832）、PD-1单抗联合TIGIT单抗（NCT 03628677）、PD-L1单抗联合B7-H4单抗（NCT 03514121）等不同组合也在开发中，需明确的是，在多种免疫抑制剂方案探索过程中，必须考虑免疫相关毒性显著增加的可能性。
BELLINI研究队列C pCR（左）、MPR（右）[21]
在双特异性抗体方面，PD-1/CTLA-4双抗卡度尼利单抗联合化疗新辅助治疗TNBC的单臂、II期CABIN研究显示，所入组的29例患者中，tpCR率为65.5%，客观缓解率（ORR）为93.1%，疾病控制率（DCR）达到100%。安全性方面≥3级不良事件发生率为51.7%，主要为血液毒性、甲状腺功能减退[22]。另一种PD-1/CTLA-4双抗KN046联合白蛋白紫杉醇一线治疗晚期TNBC的II期研究最终可评估患者25例，取得了44.0%的ORR、7.33个月的mPFS和30.92个月的mOS，≥3级不良事件发生率为66.7%，主要为中性粒细胞减少、转氨酶升高、低钾血症[23]。
KN046的PFS与OS结果[23]
在组合抗体方面，艾托组合抗体治疗晚期实体瘤的I期临床研究中共纳入了19例IV期乳腺癌患者，HR+、HER2+、TNBC三种亚型均包括在内，既往中位治疗线数为3线。中位随访9.5个月显示，艾托组合抗体单药治疗使参研患者1例取得部分缓解（PR）、4例疾病稳定（SD），DCR率26.3%，初步显示了一定治疗效果。在该研究所纳入的518例实体瘤患者中，≥3级不良事件发生率为29.5%，主要为贫血，临床管理经验成熟[20]。
艾托组合抗体I期研究乳腺癌人群疗效[20]
以此为基础，艾托组合抗体进一步深度布局乳腺癌领域。在TNBC领域，目前已有：艾托组合抗体联合化疗新辅助治疗早期TNBC的I期研究（NCT07178171）；艾托组合抗体联合化疗辅助治疗高危TNBC的II期研究（ChiCTR2600121774）；艾托组合抗体+化疗±贝伐单抗一线治疗晚期TNBC的II期研究（NCT06786026）。在HER2阳性乳腺癌领域，艾托组合抗体联合曲帕双靶及白蛋白紫杉醇新辅助治疗应用的II期研究已在开展。在HR+/HER2-乳腺癌领域：艾托组合抗体联合化疗新辅助治疗早期高危ER+/HER2-乳腺癌的II期QUEEN-Neo研究（NCT06404463）、艾托组合抗体联合化疗新辅助治疗HR+/HER2-乳腺癌的II期研究（NCT06967103）也在进行中。全面的乳腺癌布局，将有望为乳腺癌治疗带来更多选择，令人倍加期待。
结语
免疫治疗如今已经成为TNBC、HR+乳腺癌的标准治疗方案之一，改写了整体治疗格局。随着越来越多“免疫+”的研究走向临床实践，单一免疫治疗药物日渐难以满足临床需求，“双免”的探索也逐步成为重要的发展方向。从两种不同免疫治疗药物联合应用、到双特异性抗体的初步探索、再到以艾托组合抗体为代表的双功能组合抗体开启“双免3.0”时代，“双免”治疗已在乳腺癌领域展开全面布局，将为临床提供全新机制的治疗策略，推动乳腺癌治疗水平进一步提升。
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孙献甫教授
河南省肿瘤医院乳腺科
主任医师、医学博士、郑州大学硕士生导师、河南省卫生健康中青年学科带头人
河南省“3个100”计划临床研究型医生
河南省首席科普专家
中国抗癌协会青年理事
中国抗癌协会国际医学交流分会常务委员
中国抗癌协会肿瘤异质性与个体化治疗专业委员会常务委员
中国临床肿瘤学会青年专家委员会常务委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员
河南省医学会肿瘤医学分会副主任委员
河南省人工智能与机器人医用学会乳腺外科专委会副主任委员
河南省医学会乳腺病学分会常务委员
郑州市肿瘤康复协会理事会副会长
德国杜伊斯堡-埃森大学附属奥古斯塔医院访问学者
河南医学研究杂志编委
第一或通讯作者发表高质量论文10余篇，一区TOP 5篇，二区6篇，获得省、厅级科技成果奖5项，主持省、厅级课题9项，参编医学论著1部。
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