间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排是非小细胞肺癌（NSCLC）经典但较为少见的致癌驱动基因突变，主要见于肺腺癌，但ALK重排也可在初治（de novo）晚期肺鳞癌及腺鳞癌中检出，而这部分患者的临床基因组特征和治疗结局既往均较少报告。虽然以阿来替尼为代表的下一代ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI），已成为晚期ALK阳性NSCLC的标准一线治疗方案，但由于肺鳞癌和腺鳞癌患者在关键III期临床研究中的占比极低（仅约1%-4%），现有ALK-TKI标准治疗用于非腺癌ALK重排人群的证据也相对有限。近期，一项发表在JCO Precision Oncology期刊的多中心回顾性研究，针对ALK重排肺鳞癌/腺鳞癌患者临床基因组特征和治疗结局进行了深入分析，旨在为临床决策提供关键参考，本文将对研究结果进行简要解读。
编者按：间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排是非小细胞肺癌（NSCLC）经典但较为少见的致癌驱动基因突变，主要见于肺腺癌，但ALK重排也可在初治（de novo）晚期肺鳞癌及腺鳞癌中检出，而这部分患者的临床基因组特征和治疗结局既往均较少报告。虽然以阿来替尼为代表的下一代ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI），已成为晚期ALK阳性NSCLC的标准一线治疗方案，但由于肺鳞癌和腺鳞癌患者在关键III期临床研究中的占比极低（仅约1%-4%），现有ALK-TKI标准治疗用于非腺癌ALK重排人群的证据也相对有限。近期，一项发表在JCO Precision Oncology期刊的多中心回顾性研究，针对ALK重排肺鳞癌/腺鳞癌患者临床基因组特征和治疗结局进行了深入分析，旨在为临床决策提供关键参考，本文将对研究结果进行简要解读。
研究设计
本研究是一项多中心、回顾性分析，纳入了2007年1月至2023年1月期间诊断为晚期或转移性ALK阳性NSCLC的成年患者，其中ALK阳性肺鳞癌或腺鳞癌患者来自十个中心（如希望之城癌症中心、约翰霍普金斯大学、纪念斯隆-凯特琳癌症中心等）的初治，同时纳入接受一线阿来替尼治疗的晚期ALK阳性肺腺癌患者作为对照组；各参与中心收集去识别化的临床及分子数据，并由研究者回顾性查阅医疗记录，提取有关人口统计学、治疗特征及预后、组织病理学和分子检测结果的临床病理数据，数据截止日期为2025年1月1日。
对患者临床结局的主要评价指标包括总生存期（OS）、至治疗进展时间（TTP）和至治疗中止时间（TTD）；为减少治疗异质性对结果的影响，疗效分析严格限定于接受阿来替尼一线治疗的亚组。OS定义为从确诊转移性疾病到死亡或末次随访的时间；TTP定义为从阿来替尼治疗开始到疾病进展或死亡的时间；TTD则定义为从给药开始到因任何原因（进展、毒性或死亡）停药的时间。同时，研究者利用二代测序（NGS）平台提取ALK融合变体及共突变数据，并对肺鳞癌或腺鳞癌和肺腺癌两大亚组间的基因组改变频率进行统计学比较。
研究结果
患者基线特征
本项研究共识别出177例ALK阳性晚期NSCLC患者，其中包括29例初治肺鳞癌（n=17）和腺鳞癌（n=12）患者，以及148例接受一线阿来替尼治疗的ALK阳性肺腺癌患者作为对照；各组在确诊年龄、性别、吸烟状况、ALK融合变体，或确诊时是否存在脑、肝或肾上腺转移的分布方面，均无显著差异。确诊时的骨转移发生率在各组间存在差异，腺癌、鳞癌与腺鳞癌患者发生率分别为49%vs.33%vs.18%（P=0.031）。此外与肺鳞癌相比，胸外转移（79%vs.53%，P=0.030）和骨转移（49%vs.18%;P=0.019）在ALK阳性肺腺癌中更为常见。
治疗模式与临床预后
大多数ALK阳性肺鳞癌（n=12，75%）或腺鳞癌（n=10，83%）患者接受ALK-TKI作为一线治疗，其次是含铂化疗（鳞癌：n=3；腺鳞癌：n=2）。在一线接受下一代ALK-TKI治疗的亚组中，腺鳞癌和鳞癌患者的中位OS分别为31.0个月和27.0个月，中位TTP分别为20.0个月和8.0个月，中位TTD分别为16.0个月和9.0个月。16例患者出现疾病进展，模式包括仅颅外进展（n=12）、仅颅内进展（n=3）、颅内和颅外同时进展（n=1）。有10例患者随后接受含铂化疗，腺鳞癌和鳞癌患者化疗阶段中位TTP分别为2.0个月和6.0个月。
△ALK阳性肺鳞癌/腺鳞癌患者的实际治疗选择
△ALK阳性肺鳞癌/腺鳞癌患者一线接受新型ALK-TKI治疗的中位OS和TTP
阿来替尼一线疗效对比
共有165例患者接受一线阿来替尼治疗，中位OS随组织学类型不同而显著差异（鳞癌27.0个月、腺鳞癌31.0个月、腺癌患者尚未达到；中位随访51.2个月，P<0.001）。与腺癌（19.0个月）相比，鳞癌患者的中位TTP（8.0个月）显著缩短（P<0.001），但腺鳞癌患者接受一线阿来替尼治疗的中位TTP（20.0个月）与腺癌患者无显著差异（P=0.70）；与腺癌（52.3个月）相比，鳞癌（中位9.5个月）和腺鳞癌（20.0个月）患者的TTD均显著缩短（P<0.001）。
在17例接受一线阿来替尼治疗的鳞癌和腺鳞癌患者中，14例（82.4%）在疾病进展后接受了二线治疗，腺鳞癌组（n=5）和鳞癌组（n=9）接受二线治疗的中位TTP分别为3.0个月和6.0个月。3例患者在进展时接受了活检，2例再次证实了原始组织学类型，1例最初诊断为腺鳞癌的患者，在肾上腺活检中显示为转移性腺癌。
△ALK阳性肺鳞癌/腺鳞癌/腺癌患者一线接受阿来替尼治疗的疗效对比
分子特征
确诊时的组织NGS检测结果在鳞癌/腺鳞癌组（n=19，66%）及腺癌组（n=69，47%）中可用；最常见的共突变为TP53（53%）、CDKN2A（21%）、NF2（16%）、PDGFRA（16%）、CDKN2B（11%）、KIT（11%）、KMT2C（15%）、MDM2（12.5%）、MYC（11%）、PIK3CA（11%）和PTEN（11%）。与腺癌相比，合并的鳞癌/腺鳞癌亚组TP53(53%vs.25%;P=.026)、PDGFRA(16%vs.0%;P=.009)、KIT(11%vs.0%;P=.045)、PIK3CA(11%vs.0%;P=.045)和MYC(11%vs.0%;P=.045)基因突变的检出率显著更高。
与鳞癌/腺鳞癌患者相比，腺癌患者PD-L1高表达（≥50%）的比例更高（43%vs.14%;P=0.014）；两组间的TMB无显著差异，大多数患者为低TMB（腺癌91%；鳞癌/腺鳞癌96%）；仅两名患者为高TMB（超过10 mut/Mb，鳞癌和腺癌组各1例，分别为11.0 mut/Mb和16.0 mut/Mb）。
△ALK阳性肺鳞癌/腺鳞癌患者基线时分子特征
讨论
本次多中心研究提供了当前最大规模评估初治ALK阳性肺鳞癌及腺鳞癌的临床基因组学数据，其中肺鳞癌、腺鳞癌与肺腺癌队列的基线临床特征基本一致，且ALK-TKI仍是肺鳞癌和腺鳞癌患者一线治疗的主流选择，患者可从一线ALK-TKI治疗中获益，与既往研究数据相符（阿来替尼治疗11例ALK阳性肺鳞癌患者客观缓解率为64%，中位PFS达9.0个月）；鉴于既往ALK-TKI的关键Ⅲ期试验极少纳入非腺癌人群，本研究填补了既往证据的空白。
但同时，不同组织学亚型患者从ALK-TKI治疗中的获益程度，即中位OS和TTP存在显著差异，类似现象在EGFR突变人群中也有报道：腺鳞癌的预后虽能与腺癌持平，但肺鳞癌的各项预后指标均明显落后，说明即使均携带驱动基因突变，组织学亚型仍会深刻影响靶向治疗的临床结局，而更深层影响可能源自早期耐药及混合病理成分的侵袭性。
既往研究显示，腺鳞癌更易发生脉管侵袭，导致肿瘤扩散，肺鳞癌的基因组景观则比肺腺癌更为复杂。在本研究中，肺鳞癌和腺鳞癌组基线共突变（如TP53、PDGFRA、KIT、PIK3CA、MYC）频率更高，其中TP53突变作为最常见的伴随变异，与更短的PFS、治疗持续时间及总生存期独立相关。上述共突变可能通过加剧染色体不稳定或异质性，诱导对ALK-TKI的早期耐药；各组TMB水平则均较低，符合ALK阳性领域普遍的“冷肿瘤”微环境特征。
此外，腺鳞癌患者尽管中位OS和TTD较短，但中位TTP与肺腺癌相当，原因可能与疾病进展模式有关，即肺腺癌更易出现寡进展，从而可从局部治疗中获益，相应延长ALK-TKI用药时间。同时，后续治疗的可及性差异也可能影响总生存期，由于目前针对ALK阳性非腺癌人群的NGS检测普及率仍较低，应对此类患者开展检测，以精准识别靶向治疗的获益人群。
总之，ALK阳性肺鳞癌及腺鳞癌在生物学和临床表现上均具有独特性，当前与肺腺癌相比，此类患者一线接受下一代ALK-TKI治疗的预后较差，且共突变频率较高，提示临床需进一步阐明非腺癌ALK阳性患者的生物学基础，从而制定更精准的个体化治疗方案。
参考文献：
Miao EA，Yeap B，Daher S，et al.Clinicogenomic Characteristics and Treatment Outcomes of Patients With Advanced ALK-Rearranged Squamous and Adenosquamous Non-Small Cell Lung Cancers.JCO Precis Oncol.2026;10(3):e2501148.doi:10.1200/PO-25-01148
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