肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其诊疗模式的持续优化始终是肿瘤学界关注的核心议题。近年来，随着靶向治疗、免疫治疗等创新疗法的快速发展，肺癌的治疗格局发生了深刻变革，患者生存获益显著提升，疾病管理正逐步向“慢病化”方向迈进。然而，在治疗选择日益丰富的精准优化时代，临床决策的核心已从“有无可用方案”转向“如何遴选最优策略”。如何在疗效、安全性与经济负担之间实现精细平衡，精准识别获益人群、合理安排给药时机、有效克服耐药，已成为改善患者生存质量、减轻医疗系统压力并推动肿瘤学可持续发展的关键命题。
肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其诊疗模式的持续优化始终是肿瘤学界关注的核心议题。近年来，随着靶向治疗、免疫治疗等创新疗法的快速发展，肺癌的治疗格局发生了深刻变革，患者生存获益显著提升，疾病管理正逐步向“慢病化”方向迈进。然而，在治疗选择日益丰富的精准优化时代，临床决策的核心已从“有无可用方案”转向“如何遴选最优策略”。如何在疗效、安全性与经济负担之间实现精细平衡，精准识别获益人群、合理安排给药时机、有效克服耐药，已成为改善患者生存质量、减轻医疗系统压力并推动肿瘤学可持续发展的关键命题。
2026年欧洲肺癌大会（ELCC）公布了一系列围绕治疗策略优化的重磅研究，涵盖时间免疫疗法、免疫耐药后线治疗及新型药物探索等方向，为上述命题提供了新的证据与思考。大会主席、英国皇家马斯登医院的Sanjay Popat教授结合这些研究进展，对当前优化策略的证据格局与临床启示进行了系统点评。特此整理，以飨读者。
时间疗法再审视：i-TIMES研究挑战“早给药优先”假说
昼夜节律与抗肿瘤免疫之间的生物学联系曾为“时间免疫疗法”提供了理论依据。既往回顾性研究提示，将免疫检查点抑制剂安排在一天中的较早时段（如中午前）给药可能增强疗效。然而，本次大会公布的ETOP-Roche i-TIMES研究（摘要号：LBA2）对此提出了重要修正。该研究是一项基于8项随机对照试验（IMpower110、130、131、132、133、150、OAK、POPLAR）的患者水平Meta分析，共纳入3，501例接受阿替利珠单抗治疗的肺癌患者。通过倾向评分匹配，最终获得775例较早给药组（前两个治疗周期起始时间在中午12:00之前）与775例较晚给药组（中午12:00之后）。
结果显示，较晚组中位总生存期（OS）为16.0个月，较早组为17.3个月（HR=1.039，95%CI 0.925–1.168）。研究预设的非劣效界值为HR上限1.18，实际95%CI上限为1.168，未超过该界值，成功证明了较晚给药相对于较早给药的非劣效性（非劣效检验p<0.025）。在多项敏感性分析中，无论是否联合化疗、PD-L1表达水平如何，结果均保持一致。
Sanjay Popat教授指出，这一发现意味着一日内的免疫检查点抑制剂给药时机不太可能成为具有临床意义的独立预后因素。尽管相关前瞻性数据仍在积累，但i-TIMES研究为临床实践提供了重要参考：鉴于调整医疗服务以适应个体生物节律需要巨大的后勤投入（如灵活排班、人员再培训），目前可能无需为此付出额外努力。治疗安排可保持灵活性，优先考虑患者就诊便利性、输液中心容量及药房工作流程。他同时强调，随着皮下注射剂型免疫检查点抑制剂的快速发展和普及，给药时机相关的探讨价值将进一步降低。
免疫耐药困境：LATIFY试验折戟，HUDSON信号未能复制
在免疫检查点抑制剂已重塑肺癌治疗格局的背景下，获得性免疫耐药仍是临床面临的重要挑战。迄今为止，尚无药物在头对头OS比较中击败多西他赛。本次大会公布的LATIFY研究（摘要号：LBA1）旨在验证ATR抑制剂ceralasertib联合度伐利尤单抗对比多西他赛，在既往接受过抗PD-(L)1和含铂化疗后进展的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效。该III期研究随机入组299例联合治疗组和295例多西他赛组，主要终点为OS。
结果显示，联合治疗组中位OS为11.1个月，多西他赛组为10.0个月（HR=0.90，95%CI 0.75–1.09，p=0.287），未达到统计学显著性。
关键次要终点方面，中位无进展生存期（PFS）均为4.1个月（HR=0.87，p=0.133）；
客观缓解率（ORR）联合治疗组仅为7.7%，显著低于多西他赛组的17.3%。在预设的ATM蛋白缺失亚组（表达<25%）中，联合治疗组ORR为12.5%，多西他赛组为10.7%，未重复此前II期HUDSON研究中观察到的临床活性信号（HUDSON研究中ATM改变患者中位PFS为8.4个月，中位OS为22.8个月）。
Sanjay Popat教授就此提出一系列关键问题：是否选择了合适的研究人群？LATIFY与HUDSON研究的患者群体究竟存在哪些差异？是否存在应当优先富集的生物学亚群？这些疑问直指优化患者筛选的核心挑战。他呼吁，未来的研究必须基于更精细的生物标志物进行前瞻性富集设计，而非简单重复前期阳性信号的组合。此外，尽管联合治疗组在安全性方面具有一定优势（治疗相关≥3级不良事件发生率：26.9%vs.43.8%），但疗效不足使得这一优势难以转化为临床获益。
新型抗CTLA-4单抗gotistobart：PRESERVE-003研究带来新希望
与LATIFY研究的阴性结果形成鲜明对比，PRESERVE-003研究（摘要号：3O）评估了一种新型pH敏感性抗CTLA-4单抗gotistobart（BNT316/ONC-392）对比多西他赛，用于既往接受过抗PD-(L)1和含铂化疗后进展的转移性鳞状非小细胞肺癌患者的疗效。该研究为III期试验的第1部分，gotistobart组纳入45例患者和多西他赛组纳入42例患者。
结果显示，中位随访14.5个月时，gotistobart组的确认ORR为20.0%，显著高于多西他赛组的4.8%；中位缓解持续时间（DoR）分别为11.0个月和3.8个月。PFS方面，gotistobart组的12个月PFS率为25.2%，而多西他赛组为0%。OS数据显示，gotistobart组的中位OS尚未达到，而多西他赛组为9.95个月（HR=0.46，95%CI 0.25–0.84），死亡风险降低了54%。
安全性方面，gotistobart组治疗相关≥3级不良事件发生率为42.2%，与多西他赛组的48.8%相当；但任何级别严重不良事件发生率较高（75.6%vs.39.0%），主要与输注相关反应及肝脏实验室异常有关，未观察到预期外的毒性信号。值得注意的是，有7例患者（15.6%）接受gotistobart治疗已达12个月以上。
Sanjay Popat教授认为，这一结果为克服免疫耐药提供了差异化的新路径。gotistobart通过pH敏感性设计，在肿瘤微环境中借助增强的抗体依赖细胞介导的细胞毒作用及抗体依赖细胞吞噬作用，实现对肿瘤浸润性调节性T细胞的选择性清除，同时减少外周免疫激活，理论上兼具疗效与安全性优势。目前PRESERVE-003试验的第2部分（验证性阶段）入组已接近完成，其结果值得高度关注。
总结与展望
Sanjay Popat教授强调，治疗优化的意义远不止于改善临床结局。i-TIMES研究表明，那些曾被认为可能影响疗效的变量（如一日内给药时间）在实际临床决策中并非关键，这本身就释放了医疗资源——无需为追求所谓的“最佳给药时间”而打乱输液中心排班、增加患者等待时间。LATIFY研究的阴性结果则警示，早期探索性信号必须经过严格的前瞻性III期验证，尤其是在生物标志物富集策略尚不成熟时，盲目推进联合方案可能导致资源浪费并使患者暴露于无效治疗的风险之中。而PRESERVE-003研究的阳性数据则展示了差异化机制的价值——在抗CTLA-4靶点长期由伊匹木单抗主导且毒性问题突出的背景下，gotistobart通过分子工程改良实现了“去风险”的创新。
此外，治疗优化亦是促进健康公平的重要驱动力，有助于缩小高质量癌症诊疗可及性方面的差距。人工智能指导的预测模型可进一步优化抗癌药物的剂量与给药时机，而加强营养支持、体力活动等支持治疗则能增强患者的抗病能力。最终，优化治疗不仅能延长患者生命，还能减少药物生产与浪费所带来的环境足迹，推动肿瘤学向更加可持续的方向发展。
展望未来，多项前瞻性试验（如TIME-NSCLC、LungTime-C02）将进一步阐明治疗时机的临床价值；针对免疫耐药的新型联合策略及生物标志物研究，则有望实现“在合适的时间、为合适的患者、选择合适的治疗”的精准目标。正如Popat教授所言，回答这些基本问题，并将研究成果置于更广阔的背景下加以审视，是肿瘤学实现真正优化的必由之路。
参考文献：
1.Kai He，et al.Anti-tumor activity of gotistobart compared to docetaxel in patients with metastatic squamous non-small cell lung cancer(sqNSCLC)progressing on PD-(L)1 inhibitors:Stage 1 PRESERVE-003 phase III trial2026 ELCC.Abstract 3O.
2.Besse B，Pons-Tostivint E，Park K，Hartl S，et al.Biomarker-directed targeted therapy plus durvalumab in advanced non-small-cell lung cancer:a phase 2 umbrella trial.Nat Med.2024 Feb 13.doi:10.1038/s41591-024-02808-y.Epub ahead of print.PMID:38351187.
3.S.Peters，et al.The impact of one-time low-dose CT screening on lung cancer mortality in a non–risk-based population:A prospective non-randomized controlled study.2026 ELCC.Abstract LBA2.
4.Benjamin Besse，et al.Ceralasertib(C)+durvalumab(D)in patients(pts)with locally advanced(LA)or metastatic(m)NSCLC who progressed on or after anti-PD-(L)1 and platinum-based chemotherapy(CT):Results from LATIFY.2026 ELCC.Abstract LBA1.
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