2026年2月6日，Nature旗下《自然·通讯》（Nature Communications）在线发表了一项由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士领衔的研究成果。该单臂、Ib期临床试验评估了新型口服泛AKT抑制剂Afuresertib联合氟维司群，在既往接受过治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性。研究结果表明，该联合疗法显示出令人鼓舞的抗肿瘤效果，且安全性可控，为克服内分泌治疗耐药提供了新的潜在选择。论文的第一作者为中国医学科学院肿瘤医院张频教授；通讯作者为徐兵河院士。
编者按：2026年2月6日，Nature旗下《自然·通讯》（Nature Communications）在线发表了一项由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士领衔的研究成果。该单臂、Ib期临床试验评估了新型口服泛AKT抑制剂Afuresertib联合氟维司群，在既往接受过治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性。研究结果表明，该联合疗法显示出令人鼓舞的抗肿瘤效果，且安全性可控，为克服内分泌治疗耐药提供了新的潜在选择。论文的第一作者为中国医学科学院肿瘤医院张频教授；通讯作者为徐兵河院士。
PI3K/AKT通路抑制剂
破解内分泌治疗耐药困境
内分泌治疗是HR+/HER2-晚期乳腺癌的基石，但无论是原发还是继发性耐药，都严重制约其长期疗效。其中，PI3K-AKT-PTEN信号通路的异常激活是导致内分泌耐药的关键机制之一。超过50%的HR+/HER2-乳腺癌患者存在PIK3CA、AKT1基因突变或PTEN功能缺失，这些变异会导致雌激素受体（ER）在无配体情况下被激活，从而使肿瘤细胞逃逸内分泌治疗的压力。
尽管CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗显著改善了患者预后，但耐药问题依然普遍存在。当疾病进展后，后续治疗选择有限，且传统化疗的有效率会逐步降低。靶向PI3K/AKT通路，特别是抑制其核心节点AKT，成为逆转内分泌耐药、克服CDK4/6抑制剂耐药的热门研究方向。
目前，同类的AKT抑制剂如Capivasertib已在美国获批上市。然而，由于AKT在血糖稳态中发挥关键作用，AKT抑制剂可能会带来高血糖等不良反应。Afuresertib作为一种新型、口服、高选择性的ATP竞争性泛AKT抑制剂，在临床前研究中展现出对AKT1亚型极高的抑制活性（IC50仅为0.08 nM），同时对其他蛋白激酶的活性较弱。这种高选择性意味着Afuresertib理论上具有更少的脱靶效应和更优的血糖安全谱，可能为患者带来更好的耐受性。
LAE205INT3101研究
首次人体试验验证疗效与安全性
本项Ib期研究是LAE205INT3101整体研究的一部分，旨在探索Afuresertib联合氟维司群在经治的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效、安全性和耐受性，并为后续III期研究确定推荐剂量。研究共纳入31例患者（中位年龄54岁），所有患者均接受过内分泌治疗，其中64.5%的患者既往使用过CDK4/6抑制剂，83.9%的患者存在内脏转移。患者接受Afuresertib（125mg/日，口服）联合标准剂量氟维司群（500mg，肌注）治疗。
结果显示，经研究者评估，客观缓解率（ORR）达到25.8%（8/31，90%CI 13.5-41.8），达到了预设的主要研究终点。所有8例患者均为部分缓解（PR）。
临床获益率（CBR，即CR+PR+SD≥24周）高达71.0%，中位缓解持续时间（DoR）为9.1个月，中位无进展生存期（mPFS）为8.2个月。6个月和12个月的PFS率分别为60.8%和35.8%。
探索性分析显示，存在PIK3CA/AKT1/PTEN通路基因变异的18例患者，其ORR达到33.3%，高于无通路变异的患者（9.1%）。值得一提的是，同时存在ESR1突变和PI3K/AKT通路变异的7例患者获益更为显著，ORR高达42.9%，CBR达85.7%。这提示Afuresertib可能在特定的基因变异人群中具有更优的治疗潜力。
值得注意的是，Afuresertib表现出了非常令人满意的安全性。29%的患者发生≥3级的不良事件，无患者因不良事件停止治疗。尤其是，尽管有51.6%的患者出现了任何级别的高血糖，但没有一例患者发生3级或以上的高血糖。
该研究的通讯作者、中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士表示：“尽管内分泌联合CDK4/6抑制剂已成为HR阳性晚期乳腺癌的标准治疗，但耐药后的治疗策略仍是临床面临的重大挑战。这项研究首次证实了Afuresertib联合氟维司群在此类患者中的活性。我们看到，即使在CDK4/6抑制剂经治比例高达64.5%的人群中，联合方案依然取得了25.8%的ORR和8.2个月的PFS，且没有患者发生≥3级的高血糖，在同类药物中表现非常亮眼。”
总之，本研究是首个证实中国原创AKT抑制剂Afuresertib联合内分泌治疗在HR+/HER2-晚期乳腺癌中具有抗肿瘤活性的临床试验。其积极的疗效和良好的安全性，特别是对血糖的友好管理，为后续临床开发奠定了坚实基础。
▌参考文献：
Zhang，P.，Sun，T.，Wang，Y.et al.Afuresertib plus fulvestrant for pretreated HR-positive，HER2-negative，advanced breast cancer:a phase Ib trial.Nat Commun 17，1234(2026).https://doi.org/10.1038/s41467-026-69225-2
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