KRAS G12C突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的KRAS突变类型，也是重要的驱动基因突变，但此前长期被认为是“不可成药”靶点，患者缺少精准治疗选择，直至新一代KRAS G12C抑制剂问世，临床治疗才迎来全新转机。2026年4月24-25日，中国临床肿瘤学会（CSCO）“2026 CSCO指南会”在哈尔滨隆重举行，会上正式发布多种常见恶性肿瘤的新版诊疗指南，其中新版NSCLC诊疗指南对KRAS G12C突变晚期患者的后线治疗推荐部分作出重要更新，新增I级推荐国产KRAS G12C抑制剂戈来雷塞（Glecirasib/JAB-21822）用于后线治疗，标志着戈来雷塞的出色疗效与安全性再获权威认可。《肿瘤瞭望》就此特邀同济大学附属东方医院周斐教授，剖析KRAS G12C突变晚期NSCLC既往治疗局限性，解读本次CSCO指南更新情况及戈来雷塞获得推荐的相关循证医学证据，以期帮助广大临床工作者了解相关信息、助力临床实践规范用药。
编者按：KRAS G12C突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的KRAS突变类型，也是重要的驱动基因突变，但此前长期被认为是“不可成药”靶点，患者缺少精准治疗选择，直至新一代KRAS G12C抑制剂问世，临床治疗才迎来全新转机。2026年4月24-25日，中国临床肿瘤学会（CSCO）“2026 CSCO指南会”在哈尔滨隆重举行，会上正式发布多种常见恶性肿瘤的新版诊疗指南，其中新版NSCLC诊疗指南对KRAS G12C突变晚期患者的后线治疗推荐部分作出重要更新，新增I级推荐国产KRAS G12C抑制剂戈来雷塞（Glecirasib/JAB-21822）用于后线治疗，标志着戈来雷塞的出色疗效与安全性再获权威认可。《肿瘤瞭望》就此特邀同济大学附属东方医院周斐教授，剖析KRAS G12C突变晚期NSCLC既往治疗局限性，解读本次CSCO指南更新情况及戈来雷塞获得推荐的相关循证医学证据，以期帮助广大临床工作者了解相关信息、助力临床实践规范用药。
01
既往后线治疗局限性明显，KRAS G12C突变NSCLC患者亟需更多选择
KRAS G12C是NSCLC中检出率最高的KRAS突变，在亚洲NSCLC患者中检出率约为3-3.6%[1-2]，但由于KRAS突变曾长期被视为“不可成药”靶点，当前国内外指南推荐一线治疗参考驱动基因阴性晚期患者，即标准治疗方案为含铂化疗±免疫治疗；而既往研究显示，接受一线免疫、化疗或其它治疗的KRAS G12C突变晚期NSCLC患者中位无进展生存期（PFS）仅为5个月，中位总生存期（OS）仅为1年[3]。在二线治疗阶段，化疗或免疫治疗的疗效更为有限，真实世界研究报告的患者中位PFS仅为4个月，中位OS也进一步缩短[3]，患者亟需更多有效治疗选择。
02
2026版CSCO指南I级推荐，戈来雷塞成为KRAS G12C突变后线治疗新标准
本次CSCO指南会发布的新版CSCO NSCLC指南，新增对戈来雷塞用于KRAS G12C突变患者后线治疗的I级推荐，使后线治疗I级推荐方案呈“三足鼎立”之势。本次推荐主要基于一项关键性、单臂IIb期临床研究结果，该研究评估了戈来雷塞作为二线及以上治疗，用于局部晚期或转移性KRAS G12C突变NSCLC患者（含铂化疗或免疫治疗后进展）的的疗效和安全性，研究主要终点为独立审查委员会（IRC）根据RECIST v.1.1标准评估的客观缓解率（ORR）。
该研究的更新随访结果（随访截至2024年9月28日）显示*，戈来雷塞治疗117例患者的ORR达49.6%，30.8%患者实现深度缓解（肿瘤缩小幅度>50%），难能可贵的是，其中有6%的病人在首次评估中即达到CR，且在各预设亚组中保持一致ORR，疾病控制率（DCR）达86.3%，中位缓解持续时间（DoR）达14.5个月；全部患者中位PFS达8.2个月，中位OS为17.5个月，相比首次评估数据（13.6个月）延长了4个月。戈来雷塞在安全性方面同样表现良好，≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为38.7%，仅6例患者因TRAEs停药，常见TRAEs包括贫血、血胆红素升高和肝酶（ALT/AST）升高等，而胃肠道不良反应发生率较低且大多程度轻微。
*上述数据来自戈来雷塞药品说明书
△戈来雷塞在IIb期研究中可使超30%患者实现深度缓解
基于上述数据，戈来雷塞于2025年5月22日在我国获批，并成功进入2026年国家医保药品目录，可及性显著改善，因此新版CSCO NSCLC指南基于临床获益和治疗可及性，新增对戈来雷塞后线治疗的I级推荐。
03
药物结构创新助力临床优势，戈来雷塞未来发展前景可期
戈来雷塞展现的良好疗效与安全性，与其药物设计层面的5处结构优化息息相关：在已有KRAS G12C抑制剂分子结构的基础上，研究团队通过哌嗪环调整将分子由船式改为椅式结构，增加结构稳定性；以氰基（-CN）取代氮原子（N）增加水溶性；以胺基（-NH2）取代羟基（-OH）减少肝毒性；苯环增加四F取代封闭代谢提高安全性；母环卤Cl取代增加活性。
通过上述调整，戈来雷塞具备“高峰冲击+持续抑制”的药代动力学特征[4]，对KRAS蛋白的抑制活性较改造前分子提升2.5-3.2倍，且采用枸橼酸共晶技术将溶解度提高8倍以上，解决了既往KRAS G12C抑制剂面临的活性和溶解度矛盾，并在用药剂量降低约20%的前提下，使峰值血药浓度（Cmax）提高25%，总体药物暴露量提高51%，即以更低的用药剂量实现更强的抗肿瘤活性，且为纳入医保的三款KRAS G12C抑制剂中唯一实现每日一次给药的药物。
而在后线治疗取得关键突破后，戈来雷塞的应用前移也势在必行，近期在《柳叶刀·呼吸病学》发表的一项I/IIa期研究结果[5]显示，戈来雷塞联合SHP2抑制剂sitneprotafib（JAB-3312）用于KRAS G12C突变晚期NSCLC患者一线治疗的初步疗效显著，治疗ORR达71%，中位PFS突破12个月，后续计划纳入392例患者的确证性III期临床试验（临床研究注册号：NCT06416410，对比免疫+含铂双药化疗一线治疗）已在入组中。
单药治疗后线疗效显著，一线双口服联合治疗蓄势待发，戈来雷塞已在KRAS G12C抑制剂中“脱颖而出”。期待随着更多高质量研究数据披露，戈来雷塞能再度重塑KRAS G12C突变NSCLC治疗格局，为患者带来更高质量、更长生存的全新希望。
▌参考文献：
[1]Chen H，Huang D，Lin G，et al.The prevalence and real-world therapeutic analysis of Chinese patients with KRAS-Mutant Non-Small Cell lung cancer.Cancer Med.2022;11(19):3581-3592.doi:10.1002/cam4.4739
[2]Liu SY，Sun H，Zhou JY，et al.Clinical characteristics and prognostic value of the KRAS G12C mutation in Chinese non-small cell lung cancer patients.Biomark Res.2020;8:22.Published 2020 Jun 25.doi:10.1186/s40364-020-00199-z
[3]Spira AI，Tu H，Aggarwal S，et al.A retrospective observational study of the natural history of advanced non-small-cell lung cancer in patients with KRAS p.G12C mutated or wild-type disease.Lung Cancer.2021;159:1-9.doi:10.1016/j.lungcan.2021.05.026
[4]Li A，Li S，Wang P，et al.Design，Structure Optimization，and Preclinical Characterization of JAB-21822，a Covalent Inhibitor of KRASG12C.J Med Chem.2025;68(3):2422-2436.doi:10.1021/acs.jmedchem.4c02939
[5]Zhong J，Zhao J，Duan J，et al.Glecirasib plus sitneprotafib in patients with KRASG12C-mutated non-small-cell lung cancer in China:an open-label，multicentre，single-arm，phase 1/2a trial.Lancet Respir Med.2026;14(2):163-173.doi:10.1016/S2213-2600(25)00258-9
周斐教授
上海市东方医院
医学博士，副主任医师，副教授，博士生导师
IASLC全球多学科实践标准委员会委员
中国抗癌协会非小细胞肺癌专委会秘书长
中国抗癌协会青年理事会青年理事
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专委会秘书
中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专委会委员
上海市东方英才（青年项目）
上海市“医苑新星”青年医学人才
上海市浦东新区卫健委拔尖人才青年项目
浦东新区“明珠菁英人才”
研究方向为肺癌临床与转化研究
以一作或通讯作者在Nat Rev Clin Oncol，Lancet Oncol，Signal Transduction Targeted Ther，J Thorac Onocl等期刊发表SCI论文20余篇
担任Ann Oncol，Cell Host&Microb，JNCC，BMC Medicine，eClinicalMedicine等期刊审稿人
京公网安备 11010502033352号