对于化疗经治的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，靶向TROP2的抗体偶联药物（ADC）已成为标准治疗选择之一。近期，基于TROPION-Breast01研究中德达博妥单抗（Dato-DXd）在全人群及中国人群的疗效提升及安全性改善，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准了其在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者应用的适应症，为临床带来了应用便捷、安全性良好、更为高效的治疗选择。在TROP2 ADC飞速发展的背景下，天津医科大学肿瘤医院史业辉教授与南昌市人民医院陈文艳教授展开深入对话，从机制到临床探讨TROP2 ADC优化HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗策略。
编者按：对于化疗经治的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，靶向TROP2的抗体偶联药物（ADC）已成为标准治疗选择之一。近期，基于TROPION-Breast01研究中德达博妥单抗（Dato-DXd）在全人群及中国人群的疗效提升及安全性改善，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准了其在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者应用的适应症，为临床带来了应用便捷、安全性良好、更为高效的治疗选择。在TROP2 ADC飞速发展的背景下，天津医科大学肿瘤医院史业辉教授与南昌市人民医院陈文艳教授展开深入对话，从机制到临床探讨TROP2 ADC优化HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗策略。
01
《肿瘤瞭望》：目前，TROP2 ADC已成为化疗经治后HR+/HER2-晚期乳腺癌主要治疗策略之一。Dato-DXd作为该领域新晋的重要治疗策略，从机制层面而言，具有怎样的特点？
史业辉教授：对于HR+/HER2-乳腺癌而言，TROP2处于高水平表达状态，对肿瘤生长、转移、侵袭、耐药具有重要作用[1]。如今，已有三款TROP2 ADC在HR+/HER2-乳腺癌领域获得NMPA批准，分别为Dato-DXd、戈沙妥珠单抗（SG）、芦康沙妥珠单抗（SKB264）。从ADC的机制层面而言，精准靶向的抗体、强效杀伤的细胞毒载荷、稳定的连接子、兼顾抗肿瘤活性与安全性平衡的药物抗体比（DAR）共同影响其抗肿瘤效果及安全性。Dato-DXd作为一款新上市不久的TROP2 ADC，我们有必要从机制层面深入了解其结构及特点，为临床实践应用打好基础。
Dato-DXd作用机制[3]
在抗体方面：TROP2在乳腺癌中的表达率约为80%，是理想的靶点[2]。Dato-DXd采用人源化单抗MAAP-9001a，可以与肿瘤表面TROP2靶点精准结合，递送载药。
在连接子方面：Dato-DXd采用可裂解四肽连接子，在血液循环中保持稳定，仅在进入肿瘤细胞后被酶切解离，避免了细胞毒载荷提前脱落。SG与SKB264则采用pH敏感型连接子CL2A，可在肿瘤细胞内以及肿瘤酸性微环境中裂解释放细胞毒载荷。临床前药代动力学研究显示，在不同的TROP2 ADC中，Dato-DXd在血浆中的载荷释放率最低，意味着其在血液中稳定性强，可将载荷精准高效运抵肿瘤细胞，对正常细胞毒性低，减少了血液血毒性[3，4]。另外，Dato-DXd稳定的连接子为其长达4.8天的半衰期提供了基础；其可裂解的特性使之具有旁观者效应。
在细胞毒载荷方面，Dato-DXd的细胞毒载荷DXd的半数抑制浓度（IC50）为0.31umol/L；SG的载荷SN38为2.78 umol/L，SKB 264的载荷T030为1.82 umol/L，更低的IC50代表着更强的抗肿瘤活性[4，5]。同时，在血浆中游离的DXd半衰期仅为1.37小时，可以迅速被代谢掉，而在肿瘤组织内可以持续累积，从而实现持续的抗肿瘤效果，降低了组织滞留和脱靶毒性[6]。
在DAR方面，Dato-DXd为4，SG为7.6、SKB264为7.2，意味着Dato-DXd的治疗窗可能更大，在保障疗效的同时最大限度减少药物聚集及脱靶毒性，可更好兼顾疗效与安全性。
02
《肿瘤瞭望》：在Dato-DXd机制优化的基础上，其用于化疗经治的HR+/HER2-晚期乳腺癌时，具体的临床表现如何？
陈文艳教授：TROPION-Breast01研究纳入了1~2线化疗经治后进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，患者可经内分泌治疗后进展或不适合内分泌治疗，其中包括了83.3%的CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）经治患者，按1:1分组后分别予以Dato-DXd或研究者选择的化疗方案（ICC）。
TROPION-Breast01研究设计
在该研究的疗效方面，Dato-DXd较ICC延长了盲态独立评审委员会（BICR）评估的中位无进展生存期（PFS），为6.9个月vs 4.9个月，降低了37%的疾病进展或死亡风险（HR，0.63，95%CI，0.52 to 0.76;P<0.0001），各亚组获益一致；两组客观缓解率（ORR）为36%vs 23%。由此可见，Dato-DXd为患者带来了很好的近期获益。
TROPION-Breast01研究PFS
长期生存方面，Dato-DXd校正后的中位总生存期（OS）为19.1个月，ICC组仅为17.5个月，降低了14%的死亡风险（HR，0.86，95%CI，0.70 to 1.06）[8]。基于该研究的疗效数据，Dato-DXd为临床带来了新的治疗选择。
TROPION-Breast01研究校正后续治疗混杂因素后的OS结果
在安全性方面，Dato-DXd独具特色，较ICC取得了较大改善。具体而言，Dato-DXd较ICC降低了一半的≥3级不良事件，发生率为21%vs 45%；最常见的任何级别治疗相关不良事件为恶心（51.1%vs 23.6%）、口腔炎（50%vs 13.1%）、脱发（36.4%vs 20.5%）和中性粒细胞减少症（10.8%vs 42.5%）。在TROP2 ADC一类药物中，Dato-DXd的≥3级不良事件发生率较化疗更低，这是难能可贵的。Dato-DXd的常见不良事件中较少出现血液学毒性，临床管理相对简便易行。由此可见，其优化的作用机制在保障疗效的同时，改善了不良反应，将成为临床实践中TROP2 ADC类的优选药物。
史业辉教授：既往TROPION-Breast01研究有效证实了其在全球人群的治疗效果。更加值得关注的是，该研究还纳入了83例中国患者，并在中国人群中展现了更为突出的效果。
在中国人群中，Dato-DXd的mPFS达到8.1个月，较ICC的4.2个月提升近一倍，降低了46%的疾病进展或死亡风险（HR，0.54，95%CI，0.30 to 0.96;P=0.0329）[9]。
TROPION-Breast01研究中国队列PFS
另外两款TROP2 ADC中，SG的EVER-132-002研究在亚洲人群取得的mPFS为4.3个月[10]；SKB264的OPtiTROP-Breast02研究在中国人群的mPFS为8.3个月[11]。虽然不同研究无法直接对比，但从PFS绝对值看，Dato-DXd对于中国患者的疗效在同类产品中处于前列。在安全性方面，中国人群与全球人群表现基本一致，≥3级治疗相关不良事件也较化疗降低了一半（27.3%vs 55.6%）[9]。
由此可见，在不同的TROP2 ADC中，Dato-DXd在mPFS以及安全性的数据方面具有良好表现。同时，其在中国患者中取得的获益较全球人群更为突出，是适合中国人群的新型治疗策略。
03
《肿瘤瞭望》：回归到临床实践中，Dato-DXd将为HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗策略带来哪些改变？
陈文艳教授：基于Dato-DXd在机制及临床研究数据的全面提升，其已经成为国内外指南一致推荐的晚期HR+/HER2-乳腺癌标准治疗方案，从理论上改写了治疗格局。
《中国抗癌协会和中华医学会肿瘤学分会乳腺癌诊治指南与规范（2026年版精要本）》指出：对于既往用过CDK4/6i的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，二线及其后治疗时，若患者具有≥1线化疗史，Dato-DXd作为“考虑”级别方案予以推荐[12]。《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2025》对于CDK4/6i经治的HR+/HER2-low患者，也将Dato-DXd予以Ⅲ级推荐[13]。
《中国抗癌协会和中华医学会肿瘤学分会乳腺癌诊治指南与规范（2026年版精要本）》对HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗推荐意见
美国《国家综合癌症网络临床实践指南：乳腺癌2026v2》指出：对于内脏危象或内分泌耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，二线治疗时若不适用于T-DXd，则可选择Dato-DXd（HER2 IHC 0，1+，2+/ISH-）[14]。《欧洲肿瘤内科学会在线指南：转移性乳腺癌v1.2》（2025年4月版）也指出：对于HR+/HER2-晚期乳腺癌，若不适合内分泌±靶向治疗，且在既往接受化疗后进展，非HER2-low患者可选择Dato-DXd（1 B）；不适合内分泌±靶向治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，在接受ADC或化疗再次进展后，若既往未使用过Dato-DXd，也可选择Dato-DXd（1 B）[15]。
《欧洲肿瘤内科学会在线指南：转移性乳腺癌v1.2》对不适合内分泌±靶向治疗的晚期HR+/HER2-乳腺癌患者推荐意见
如今，随着Dato-DXd在中国的获批，其可及性得到了提升，其疗效及安全性也将在未来的真实世界中进一步得到验证。相信其在指南的推荐等级也将得到进一步提升，值得我们期待。
史业辉教授：Dato-DXd从理论到实践为HR+/HER2-晚期乳腺癌带来了多方面的优化，为患者带来了更好的治疗体验。
首先，Dato-DXd稳定的连接子从机制层面决定了其良好疗效和安全性，并在临床实践中得到了有效验证，在提升疗效的同时较化疗大幅度降低了不良事件，并为患者带来了更好的生活质量。
其次，在已上市的三款TROP2 ADC中，基于Dato-DXd较长的半衰期，其是当前唯一一款每3周用药一次的TROP2 ADC，临床应用较其他ADC更加便捷，改变了TROP2 ADC的治疗模式，减少了患者的返院次数，有助于患者回归正常生活，优化了整体医疗资源配置，具有很好的社会价值。
第三，Dato-DXd在疗效、安全性、生活质量方面的整体提升效果，符合晚期乳腺癌延长生存、改善生活质量的治疗目标，在临床实践中更符合患者的需求。
参考文献
[1]Yao L，Chen J，Ma W.Decoding TROP2 in breast cancer:significance，clinical implications，and therapeutic advancements.Front Oncol.2023;13:1292211.Published 2023 Oct 24.doi:10.3389/fonc.2023.1292211
[2]Guerra E，Trerotola M，Alberti S.Targeting Trop-2 as a Cancer Driver.J Clin Oncol.2023;41(29):4688-4692.doi:10.1200/JCO.23.01207
[3]Okajima D，Yasuda S，Maejima T，et al.Datopotamab Deruxtecan，a Novel TROP2-directed Antibody-drug Conjugate，Demonstrates Potent Antitumor Activity by Efficient Drug Delivery to Tumor Cells.Mol Cancer Ther.2021;20(12):2329-2340.doi:10.1158/1535-7163.MCT-21-0206
[4]Cheng Y，Yuan X，Tian Q，et al.Preclinical profiles of SKB264，a novel anti-TROP2 antibody conjugated to topoisomerase inhibitor，demonstrated promising antitumor efficacy compared to IMMU-132.Front Oncol.2022;12:951589.Published 2022 Dec 23.doi:10.3389/fonc.2022.951589
[5]Ogitani Y，Aida T，Hagihara K，et al.DS-8201a，A Novel HER2-Targeting ADC with a Novel DNA Topoisomerase I Inhibitor，Demonstrates a Promising Antitumor Efficacy with Differentiation from T-DM1.Clin Cancer Res.2016;22(20):5097-5108.doi:10.1158/1078-0432.CCR-15-2822
[6]Nagai Y，Oitate M，Shiozawa H，Ando O.Comprehensive preclinical pharmacokinetic evaluations of trastuzumab deruxtecan(DS-8201a)，a HER2-targeting antibody-drug conjugate，in cynomolgus monkeys.Xenobiotica.2019;49(9):1086-1096.doi:10.1080/00498254.2018.1531158
[7]Bardia A，Jhaveri K，Im SA，et al.Datopotamab Deruxtecan Versus Chemotherapy in Previously Treated Inoperable/Metastatic Hormone Receptor-Positive Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Breast Cancer:Primary Results From TROPION-Breast01.J Clin Oncol.2025;43(3):285-296.doi:10.1200/JCO.24.00920
[8]Barbare Pistii et al.Datopotamab deruxtecan(Dato-DXd)vs chemotherapy(CT)in previously-treated inoperable or metastatic hormone receptor-positive，HER2-negative(HR+/HER2–)breast cancer(BC):Final overall survival(OS)from the phase III TROPION-Breast01 trial.ESMO virlual 2025
[9]Qingyuan Z，Shunsen W，Zefei J，et al.Datopotamab deruxtecan(Dato-DXd)vs chemotherapy(CT)in patients(pts)with pre-treated inoperable/metastatic hormone receptor-positive，HER2-negative(HR+/HER2–)breast cancer(BC):Results from TROPION-Breast01 China cohort[EB/OL].ESMO Asia 2024.Abstract 38MO.
[10]Xu B，Wang S，Yan M，et al.Sacituzumab govitecan in HR+HER2-metastatic breast cancer:the randomized phase 3 EVER-132-002 trial.Nat Med.2024;30(12):3709-3716.doi:10.1038/s41591-024-03269-z
[11]Ying F，Huihui L，Hao W，et al.Sacituzumab tirumotecan(sac-TMT)vs investigator’s choice of chemotherapy in previously treated locally advanced or metastatic hormone receptor-positive，HER2-negative(HR+/HER2-)breast cancer:results from the randomized，multi-center phase 3 OptiTROP-Breast02 study.2025 ESMO LBA 23.
[12]中国抗癌协会乳腺癌专业委员会，中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组.中国抗癌协会和中华医学会肿瘤学分会乳腺癌诊治指南与规范（2026年版精要本）Version 2026.1.0.2025.12.20.
[13]中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2025.人民卫生出版社.2025.04.
[14]National Comprehensive Cancer Network®.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guidelines®):Breast Cancer，Version 2.2026.https://www.nccn.org/guidelines
[15]G Curigliano，L Castelo-Branco，et al.ESMO Living Guidline:Metastatic Breast Cancer，v1.2 April 2025.Available at:https://www.esmo.org/guidelines/living-guidelines/esmo-living-guideline-metastatic-breast-cancer/hr-positive-her2-negative-metastatic-breast-cancer/hr-her2-de-novo-mbc-or-recurrence-12-months-after-the-end-of-adjuvant-et-et-sensitive-naive/hr-her2-mbc-progressive-disease-not-candidate-for-endocrine-therapy-targeted-therapy
史业辉教授
主任医师
天津医科大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国医药生物技术协会临床研究专业委员会常务委员
中国医药教育协会化疗专业委员会常务委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常务委员
天津市抗癌协会抗肿瘤药物临床试验专业委员会主任委员
天津市医学会临床试验分会副主任委员
天津市药学会临床试验伦理审查专业委员会副主任委员
天津市抗癌协会化疗专业委员会候任主委
陈文艳教授
南昌市人民医院乳腺内科
科主任
中国临床肿瘤学会乳腺癌专委会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会乳腺肿瘤整合康复专委会常委
长江学术带乳腺联盟副主委
中国医药教育协会乳腺疾病规范化诊治江西培训基地候任主委
江西抗癌协会乳腺癌专委会青委会主委
中国医药教育协会乳腺疾病专委会乳腺癌多学科诊疗学组副主委
江西省研究型医院学会乳腺肿瘤分会副主委
京公网安备 11010502033352号