晚期甲状腺癌，尤其是碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）、髓样癌（MTC）及未分化癌（ATC），长期以来是临床治疗的“硬骨头”。这部分人群的传统治疗手段疗效有限、耐药频发、副作用显著，患者生存获益亟待突破；而TROP2 ADC是新一代精准“生物导弹”，正以独特的靶向杀伤机制、TROP2在甲状腺癌中的高表达特性，以及联合治疗的广阔潜力，为晚期患者点亮了治疗新曙光。
编者按：晚期甲状腺癌，尤其是碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）、髓样癌（MTC）及未分化癌（ATC），长期以来是临床治疗的“硬骨头”。这部分人群的传统治疗手段疗效有限、耐药频发、副作用显著，患者生存获益亟待突破；而TROP2 ADC是新一代精准“生物导弹”，正以独特的靶向杀伤机制、TROP2在甲状腺癌中的高表达特性，以及联合治疗的广阔潜力，为晚期患者点亮了治疗新曙光。
晚期甲状腺癌的治疗格局与现实困境
1.治疗格局：从传统到靶向，仍存瓶颈
随着研究进步，晚期甲状腺癌的治疗已从手术、放疗、传统化疗，逐步迈入分子靶向与免疫治疗时代，但不同病理类型的治疗现状差异明显：
分化型甲状腺癌（DTC）：约占甲状腺癌的90%，部分晚期患者可进展为碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR?DTC），对放射性碘治疗不再敏感，治疗选择相对有限。临床常用的多靶点激酶抑制剂（TKI），可在一定程度上控制疾病进展、延长患者无进展生存时间，但整体疗效仍存在一定局限，且部分患者在治疗过程中可能出现耐药，导致疾病再次进展，临床仍需更有效、更持久的治疗手段。
髓样癌（MTC）：起源于甲状腺滤泡旁细胞，通常不摄取碘，因此无法从放射性碘治疗中获益。针对RET基因变异的靶向药物，可为相关患者带来明显的生存改善，但临床上仍有相当一部分患者不存在明确敏感突变，整体治疗选择依然有限，存在未被满足的临床需求。
未分化癌（ATC）：恶性程度极高、进展迅速，整体预后较差，是目前临床上面临的重大挑战。即便对于存在BRAF V600E突变的患者，在接受免疫+靶向联合治疗后，长期生存获益仍较为有限，临床仍亟需更有效的治疗方案。
2.现实困境：疗效、耐药与安全的三重难题
疗效提升受限：单一靶向或免疫治疗的整体获益有限。从不同亚型来看，甲状腺未分化癌（ATC）长期生存状况仍不理想，碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）与甲状腺髓样癌（MTC）的疾病控制效果难以长期维持。
易出现治疗耐药：肿瘤本身异质性较为突出，接受靶向治疗后，易出现信号通路代偿或旁路激活等情况，进而导致疾病再次进展。
安全性与耐受性问题：TKI治疗过程中，高血压、手足皮肤反应、蛋白尿等不良反应相对常见，部分不良反应程度较重，可能影响患者治疗依从性与生活质量。
TROP2-ADC：精准抗癌的“生物导弹”，机制详解
1.ADC药物
TROP2 ADC是一种靶向TROP2的抗体偶联药物，由三大核心组件构成，能够实现“精准制导、定点爆破”：
抗体（制导系统）：人源化抗TROP2单克隆抗体，能够精准识别肿瘤细胞表面TROP2抗原，像“GPS”一样将药物定向富集于肿瘤组织，减少对正常细胞的损伤。
连接子（安全栓）：包括可裂解或不可裂解连接子，其在血液循环中稳定，而进入肿瘤细胞溶酶体后精准释放毒素，能够兼顾疗效与安全性。
细胞毒性载荷（战斗部）：多为拓扑异构酶I抑制剂（如SN-38）或微管抑制剂，杀伤力是传统化疗药的100-1000倍，少量即可诱导肿瘤细胞凋亡。
2.作用机制：四步精准杀伤，兼具“旁观者效应”
靶向结合：抗体特异性结合肿瘤细胞表面TROP2抗原。
内吞内化：触发肿瘤细胞内吞，ADC进入细胞内形成内体。
毒素释放：内体与溶酶体融合，连接子裂解，释放高活性细胞毒素。
细胞死亡：毒素破坏DNA或抑制微管聚合，诱导肿瘤细胞凋亡；部分脂溶性毒素可穿透细胞膜，杀伤邻近TROP2低表达/阴性肿瘤细胞，即旁观者效应，弥补肿瘤异质性缺陷。
3.TROP2靶点特性
TROP2（滋养层细胞表面抗原2，也称肿瘤相关钙信号转导蛋白2）是由TACSTD2基因编码的一种Ⅰ型跨膜糖蛋白。它在正常组织中低表达或不表达，但在多种实体瘤中显著过表达。TROP2过表达可激活MAPK/ERK、PI3K/AKT等信号通路，促进肿瘤细胞的增殖、侵袭、迁移及血管生成，并与患者不良预后密切相关。TROP2在肿瘤特异性高表达、正常组织低表达，已成为重要的肿瘤诊断标志物和极具潜力的治疗靶点，目前以戈沙妥珠单抗和芦康沙妥珠单抗为代表的TROP2靶向抗体偶联药物已在乳腺癌、肺癌等实体瘤中取得突破性进展。
不同亚型甲状腺癌中的TROP2表达特征
在甲状腺四种主要病理类型中，TROP2的表达呈现显著差异，具体而言：
1.在乳头状癌（PTC）中，TROP2呈高表达，尤其在经典型、高细胞型中阳性率达95%-100%，而在滤泡型中仅5.1%-10%阳性。TROP2是经典型PTC极佳的辅助诊断标志物，敏感性达98.1%、特异性97.5%，且其表达与BRAF V600E突变强相关，阳性预测BRAF突变的特异性达100%。
2.在滤泡状癌（FTC）中，多项高质量研究一致报告TROP2为0%阳性，尽管个别研究有不同发现，但目前不支持其作为FTC的诊断标志物或治疗靶点。
3.在髓样癌（MTC）中，TROP2几乎完全不表达，这与其神经内分泌细胞起源一致；TROP2阳性可100%排除MTC，具有重要鉴别诊断价值。
4.在未分化癌（ATC）中，TROP2表达率为50%-65%，其中PTC来源型高达95%、鳞状分化型100%阳性，而FTC来源型仅0-33%。此外，TROP2通过激活ERK/JNK-AP1-MMP2信号轴促进PTC细胞的侵袭和迁移，并与ISG15表达呈强正相关，参与免疫微环境调控。
综上，TROP2在经典型PTC和PTC来源ATC中具有重要的诊断价值及靶向治疗潜力（如戈沙妥珠单抗），但在FTC和MTC中基本不表达，不适合作为这些类型的生物标志物或治疗靶点
TROP2 ADC治疗甲状腺癌的研究
2024年9月13日~2027年12月
SETHY试验（NCT06235216）-西班牙-戈沙妥珠单抗
SETHY试验是全球首个在甲状腺癌中评估ADC药物的临床试验。这是一项在西班牙10家医院开展的一项多中心、开放标签、两队列、单臂、二期临床研究，旨在评估戈沙妥珠单抗在晚期分化及间变性甲状腺肿瘤患者的疗效和安全性。
两个队列设置：
队列1（RAIR-DTC）：转移性或局部晚期不可切除的放射性碘难治性分化甲状腺癌，既往接受过1-3线系统治疗后进展，计划入组21例
队列2（ATC）：间变性甲状腺癌，一线治疗或任何系统治疗失败后，计划入组21例
关键入组标准包括：年龄≥18岁、ECOG 0-1分、器官功能正常；排除既往接受过拓扑异构酶I抑制剂的患者
给药方案：10 mg/kg，静脉输注，第1天和第8天给药，21天为一个周期
主要终点：客观缓解率（ORR，根据RECIST v1.1），采用Simon两阶段设计（ORR无效假设5%，替代假设20%，α=0.1单侧，β=0.2）。
次要终点：疾病控制率、缓解持续时间、无进展生存期、总生存期、安全性及生活质量
2025-04-15~2030-04-30
SG-SGTC试验（NCT06923826）-新加坡-戈沙妥珠单抗
SG-SGTC是一项在新加坡国家大学医院进行的二期多中心试验，估计入组32人，旨在研究戈沙妥珠单抗在转移性唾液腺和甲状腺癌中的应用，研究分为2个队列：
队列A：转移性/复发不可切除的唾液腺癌
队列B：转移性或复发性的放射性碘难治性分化型甲状腺癌（DTC）
DTC队列纳入标准：
既往接受过至少1线TKI治疗（若存在RET突变或NTRK融合，需接受过2线TKI）
过去13个月内出现疾病进展
给药方案：10 mg/kg，第1天和第8天给药，21天周期
主要终点：ORR；
次要终点：包括PFS、安全性、TROP2表达与疗效的相关性
2025-07-01~2028-12-31
由浙江省人民医院发起的一项多中心、开放标签、多队列的二期探索性研究，旨在评估芦康沙妥珠单抗配合或不使用替雷利珠单抗在不可切除、局部晚期或转移性间变甲状腺癌（ATC）、分化不良甲状腺癌（PDTC）或放射性碘难治分化性甲状腺癌（RAIR-DTC）患者的疗效和安全性。NCT07068542
治疗药物：芦康沙妥珠单抗（SKB264）、芦康沙妥珠单抗（SKB264）加替斯利珠单抗
研究分为3个队列：
队列A—不可切除、局部晚期或转移性晚期间变性甲状腺未分化癌（ATC）
队列B—不可切除、局部晚期或转移性放射性碘难治性分化甲状腺癌（RAIR-DTC）
队列C—不可切除、局部晚期或转移性晚期分化性低分化甲状腺癌（PDTC）
治疗：ATC组给予芦康沙妥珠单抗联合免疫治疗，PDTC组和RAIRDTC组采用单药ADC
主要终点：总体生存率（OS）-ATC队列；无进展生存期（PFS）-PDTC与RAIR-DTC队列
次要终点：PFS-ATC队列；OS-PDTC与RAIR-DTC队列；客观响应率（ORR）；疾病控制率（DCR）；响应持续时间（DoR）；治疗期间不良事件（TEAEs）发生率
未来可期，TROP2 ADC开拓精准治疗新方向
TROP2 ADC凭借靶点特异性强、抗肿瘤活性明确的特点，结合TROP2在甲状腺癌中广泛表达的靶点基础，已从单药探索逐步拓展至联合治疗策略，为突破晚期甲状腺癌的治疗瓶颈提供了新路径。
未来，随着更多TROP2 ADC药物临床研究推进、靶点检测技术不断普及、联合治疗模式持续优化，TROP2 ADC有望成为晚期甲状腺癌（尤其ATC、RAIR?DTC）的重要治疗选择，进一步改善现有治疗现状，为更多患者带来更长生存时间与更高生活质量的临床获益。
附：
ASCO TROP2相关甲状腺癌研究：
吴宇教授
福建省肿瘤医院
医学博士；主任医师；硕士生导师
福建省肿瘤医院头颈外科党支部书记、行政副主任
福建医科大学肿瘤临床学院耳鼻咽喉头颈外科教研室主任
福建省抗癌协会甲状腺肿瘤专委会候任主任委员
中国肿瘤临床学会CSCO甲状腺癌专委会常务委员
中国医药教育协会头颈肿瘤专委会常务委员
中国人体健康科技促进会甲状腺肿瘤专委会常务委员
中国抗癌协会头颈肿瘤专委会委员
中国抗癌协会甲状腺癌整合专委会委员
中国抗癌协会肉瘤专委会委员
国家肿瘤质控中心黑色素瘤质控专委会委员
福建省抗癌协会头颈肿瘤专委会常委兼青委会主任委员
福建省抗癌协会黑色素瘤专委会常务委员
福州市科普协会健康传播专委会副主任委员
香港中文大学威尔斯亲王医院访问学者
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