编者按：随着KEYNOTE-522等重磅临床研究的成功，早期三阴性乳腺癌（TNBC）的新辅助治疗已全面迈入“免疫联合化疗”的新时代。该方案显著提升了患者的病理学完全缓解（pCR）率，但在带来巨大生存获益的同时，也引出了一个备受瞩目的临床争议焦点：对于新辅助免疫治疗后达到pCR的患者，其术后辅助阶段是应“乘胜追击”保留免疫治疗，还是“适可而止”停用并探索降阶梯策略？本期《肿瘤瞭望》特别聚焦这一前沿痛点，邀请空军军医大学西京医院李南林教授与山西省肿瘤医院韩国晖教授展开深度交锋。

 

李南林教授：针对三阴性乳腺癌（TNBC）新辅助免疫治疗达到病理学完全缓解（pCR）后，辅助阶段是否继续使用免疫治疗这一争议，我的观点非常明确：术后必须继续使用。做出这一判断的核心依据源于大型三期临床试验KEYNOTE-522研究。大家对这项研究都非常熟悉，它纳入了1000多例患者，采用四药联合帕博利珠单抗进行8个周期的新辅助治疗。它不仅在未达pCR（non-pCR）人群中展现了优异的全程疗效，也成功达到了pCR率与无事件生存期（EFS）的双重主要终点。从随访数据来看，虽然在初期pCR人群的生存获益似乎并不显著，但当随访至第5年（即第六次数据分析）时，达到pCR的患者群体依然获得了高达4%的EFS绝对获益。这4%的EFS提升具有极为重大的临床意义，可以参照一下HER2阳性乳腺癌新辅助治疗后non-pCR人群的经典KATHERINE研究，采用T-DM1对比曲妥珠单抗进行强化辅助治疗，7年的随访才将总生存期（OS）提高了4.7%。因此，对于已经达到pCR的TNBC患者，5年能有4%的EFS获益是非常值得争取的。我们都知道，三阴性乳腺癌具有极高的侵袭性和难治性，我们的终极治疗目标是让这些患者在10年内不发生复发转移，实现真正的临床治愈。为了达到这个目标，我认为在辅助阶段必须把握治疗时机，将系统性的强化治疗用足、用够。

 

从当前的临床实践规范来看，这其实也已经是业界的共识。包括NCCN、CSCO、CBCS以及ESMO在内的国内外各大权威诊疗指南，统统都推荐遵循KEYNOTE-522的研究设计。无论新辅助之后是pCR还是non-pCR，辅助阶段只要用够一年，美国FDA和我们国家的NMPA也都是这样批准适应症的，这就让我们的临床决策达成了统一。当然，相对低危的群体是否一定能从辅助免疫中均等获益，现在也无法给出绝对的定论。但这就好比在尚未找到比高考更优的人才筛选机制前，遵循现有的规则依然是最优秀的办法。在缺乏更精准的危险分层手段之前，遵循现有高级别的循证证据仍是我们当下最科学、稳妥的路径。同时，我也高度期待未来能尽早开展针对pCR患者分队列的大型随机对照临床研究，为我们进一步实施个体化精准的降阶梯治疗提供切实的数据支持。

 

韩国晖教授：我将从避免过度治疗与个体化诊疗的视角阐述我的临床思考。无可否认，KEYNOTE-522研究在早期三阴性乳腺癌（TNBC）的新辅助与辅助全程中应用了帕博利珠单抗，并确切地带来了病理学完全缓解（pCR）率的提升与长期生存获益。然而，我们需要审慎考量的是：新辅助治疗后达到pCR的患者已转化为相对低危人群，对于这部分特定群体，在辅助治疗阶段继续延续帕博利珠单抗治疗，是否必然能为其带来进一步的生存获益？

 

对此，我倾向于对现有策略保留一定的疑问，并建议等待更多相关前瞻性研究的最终结果。尽管免疫治疗显著改善了早期TNBC患者的预后，但我们无法忽视其不可避免的免疫相关不良反应（irAEs）风险。此外，结合当下的医疗保障现况，早期乳腺癌的免疫治疗尚未全面纳入医保报销范畴，全程用药对患者而言是一笔不小的卫生经济学负担。在这种情况下，我们必须警惕是否存在过度治疗的可能。目前，我们尚无法断言这部分已达pCR的患者在停用辅助免疫治疗后，是否依然能维持同等优异的远期疗效。

 

从循证医学证据的角度来看，目前的各大指南推荐确实是基于以往研究中全程使用免疫治疗的总体获益结果。但值得注意的是，KEYNOTE-522研究并未针对达到pCR的亚组患者专门设计“继续使用免疫治疗”与“停用免疫治疗”的随机对照试验（RCT）。正是由于缺乏此类大型随机对照临床研究的直接证据，我们对这部分低危人群继续用药的绝对获益仍持保留态度。因此，我建议将最终决策的时间线适度延后。针对pCR患者正在开展的分组随机对照研究将为我们提供关键数据，只有明确评估了继续用药与停药两组之间是否存在显著的生存差异，我们才能做出更为稳妥的临床评判。

 

当然，立足于当下的临床实践，在新研究结果出炉之前，我完全赞同我们仍应遵循现有的循证证据，严格延续KEYNOTE-522的研究设计。这意味着，在目前的标准下，即使患者达到了pCR，辅助阶段也应当规范继续使用帕博利珠单抗。但我深信，随着未来相关靶向低危人群的大型RCT研究数据的公布，现行指南极有可能迎来优化与调整。届时，我们将能够依托更精准的危险分层体系，清晰甄别出哪些患者必须坚持全程免疫治疗，而哪些患者可以在实现pCR后安全地实施降阶梯治疗（即停用辅助免疫治疗）。