HER2高表达胃癌约占所有胃癌的12%~16%，是非常重要的分子亚型。近年来，随着HER2双抗、抗体偶联药物（ADC）等新型治疗手段的发展，抗HER2治疗策略日渐丰富。尤为值得关注的是，2026年中国国家药品监督管理局（NMPA）基于DESTINY-Gastric04研究正式批准德曲妥珠单抗（T-DXd）二线治疗HER2高表达胃癌适应症，补全了晚期HER2高表达胃癌的全程抗HER2治疗格局。如今，伴随着一线HERIZON-GEA-01研究、二线DESTINY-Gastric04研究、KC-WISE研究等陆续披露结果，晚期HER2高表达胃癌的排兵布阵面临着全新变革。
编者按：HER2高表达胃癌约占所有胃癌的12%~16%，是非常重要的分子亚型。近年来，随着HER2双抗、抗体偶联药物（ADC）等新型治疗手段的发展，抗HER2治疗策略日渐丰富。尤为值得关注的是，2026年中国国家药品监督管理局（NMPA）基于DESTINY-Gastric04研究正式批准德曲妥珠单抗（T-DXd）二线治疗HER2高表达胃癌适应症，补全了晚期HER2高表达胃癌的全程抗HER2治疗格局。如今，伴随着一线HERIZON-GEA-01研究、二线DESTINY-Gastric04研究、KC-WISE研究等陆续披露结果，晚期HER2高表达胃癌的排兵布阵面临着全新变革。
在此背景下，中国药科大学附属上海高博肿瘤医院周俊教授接受了《肿瘤瞭望》采访，概览了当前HER2高表达胃癌的全程抗HER2治疗格局，深度解析了二线治疗的综合考量，为临床实践提供了宝贵的参考意见。现将周俊教授讲解内容整理如下，以飨读者。
回顾《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南2025》，胃癌已从传统的HER2“阴阳二分法”，发展为更为细致的“四分法”，即IHC3+或IHC2+/FISH+为HER2高表达、IHC2+/FISH-为HER2中表达、IHC1+为HER2低表达、IHC0为HER2阴性[1]。这一细分原则主要是因为近年来ADC相关临床研究为细分人群带来了更多获益，推动了HER2诊断与治疗向更加精准化、个性化发展。
一线升阶，抗HER2±免疫
对于HER2高表达胃癌患者，当前的诊断与治疗原则非常明确，一线治疗仍以曲妥珠单抗联合化疗为主。若患者PD-L1 CPS≥1分，则采用抗HER2治疗联合免疫治疗；若PD-L1 CPS＜1分，则无需联合免疫治疗[1]。
《CSCO指南》对HER2高表达胃癌的推荐意见[1]
2026年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）上，Ⅲ期HERIZON-GEA-01研究为HER2高表达胃癌一线治疗带来了新选择。该研究显示，HER2靶向双特异性抗体泽尼达妥单抗+替雷利珠单抗+化疗较曲妥珠单抗联合化疗的标准治疗组显著改善中位无进展生存期（PFS），为12.4个月vs 8.1个月；同时显著提升中位总生存期（OS），为26.4个月vs 19.2个月，无论PD-L1表达情况如何，患者均有获益。与之类似，该研究中泽尼达妥单抗联合化疗的双药方案也较标准治疗对照组取得了mPFS与mOS的显著获益。因此，HER2高表达胃癌有望迎来全新机制的升阶治疗选择[2]。
二线破局，ADC先登
在曲妥珠单抗经治的HER2高表达胃癌中，二线及其后应用曲妥珠单抗跨线治疗难以获益。长期以来，二线抗HER2治疗处于空白地位。既往研究显示，抗HER2 ADC在HER2高表达胃癌的三线治疗已取得了良好获益数据，尤其是T-DXd已在DESTINY-Gastric06研究[3]中证实了用于三线治疗的优异结果，并通过Ⅱ期DESTINY-Gastric02研究[4]初步探索了二线应用的可行性，为后续探索奠定了基础。
2025年于美国临床肿瘤学会（ASCO）年会以口头报告形式披露、并刊发在《新英格兰医学杂志》的DESTINY-Gastric04研究在HER2高表达胃癌二线治疗取得了非常优秀的结果[5，6]。该研究显示，T-DXd单药治疗较标准的雷莫西尤单抗联合紫杉醇（RAM+PTX）方案显著改善mOS，为14.7个月vs 11.4个月（HR=0.70，95%CI:0.55-0.90，P=0.0044），2年OS率翻倍，为29.0%vs 13.9%，长期获益非常稳定。患者整体安全可耐受，临床关注的间质性肺病（ILD）多为1~2级，≥3级ILD发生率仅0.4%，无致死病例。从而提示对于一线曲妥珠单抗经治后进展的HER2高表达胃癌患者，二线应用T-DXd的OS获益非常强大，不良事件整体可控。
DESTINY-Gastric04研究OS结果
此外，2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会披露的KC-WISE研究也显示了安尼妥单抗（KN026）二线治疗HER2高表达胃癌/胃食管结合部癌的初步结果。KN026是靶向HER2不同结构域的双特异性抗体，需要联合化疗应用。KC-WISE研究显示，KN026联合化疗较单纯化疗可延长mPFS，为7.4个月vs 2.7个月（HR=0.25，95%CI:0.17-0.39，P＜0.0001）；mOS也得到了延长，为19.6个月vs 11.5个月（HR=0.29，95%CI:0.17-0.50，P＜0.0001），为临床提供了较长生存获益的二线治疗策略[7]。
在上述研究的背景下，HER2高表达胃癌二线应如何选择治疗策略是临床关注的问题。临床实践中不能简单依据临床研究数据来选择患者，还需具体考量患者实际情况。若患者无肺部基础疾病，体力状况较好，推荐选择T-DXd单药二线治疗；若存在肺部基础疾病，T-DXd也可作为考虑方案，但需积极关注ILD。若患者存在心脏基础问题，KN026可作为二线治疗选择；另外，由于KN026腹泻发生率高于对照组，若患者存在胃肠道疾病或肠梗阻表现，则不适合应用。因此，在临床实践中选择二线治疗方案时，应从疗效、安全性方面综合考量，才能为患者选择更适合的个体化治疗方案。
三线延续，布局全程抗HER2
在HER2高表达胃癌的三线治疗方面，目前的治疗策略仍是延续T-DXd与维迪西妥单抗（RC48）两种ADC方案，并根据二线治疗药物合理选择三线治疗方案。
如上所述，随着抗HER2治疗的发展，如今对于HER2高表达晚期胃癌患者，从一线到后线可实现抗HER2的全程管理：一线以曲妥珠单抗/泽尼达妥单抗±免疫治疗为主，二线可选择T-DXd或KN026、三线应用ADC。通过全程布局抗HER2治疗，HER2高表达胃癌患者将能从精准治疗中取得更多获益。
参考文献：
[1]中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南2025.人民卫生出版社.2025.04.
[2]Elimova E，Kim JG，Rha SY，et al.Zanidatamab+chemotherapy(CT)±tislelizumab for first-line(1L)HER2-positive(HER2+)locally advanced，unresectable，or metastatic gastroesophageal adenocarcinoma(mGEA):Primary analysis from HERIZON-GEA-01.2026 ASCO GI.abstr LBA285.
[3]Peng Z，Chen P，Lu J，et al.Trastuzumab deruxtecan in patients from China with previously treated human epidermal growth factor receptor 2-positive locally advanced/metastatic gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma(DESTINY-Gastric06):results from a single-arm，multicenter，phase 2 trial.EClinicalMedicine.2025;87:103404.Published 2025 Aug 11.doi:10.1016/j.eclinm.2025.103404
[4]Van Cutsem E，di Bartolomeo M，Smyth E，et al.Trastuzumab deruxtecan in patients in the USA and Europe with HER2-positive advanced gastric or gastroesophageal junction cancer with disease progression on or after a trastuzumab-containing regimen(DESTINY-Gastric02):primary and updated analyses from a single-arm，phase 2 study.Lancet Oncol.2023;24(7):744-756.doi:10.1016/S1470-2045(23)00215-2
[5]Shitara K，Van Cutsem E，Gümü?M，et al.Trastuzumab Deruxtecan or Ramucirumab plus Paclitaxel in Gastric Cancer.N Engl J Med.2025;393(4):336-348.doi:10.1056/NEJMoa2503119
[6]Shitara K，Gumus M，Pietrantonio F，et al.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)vs ramucirumab(RAM)+paclitaxel(PTX)in second-line treatment of patients(pts)with human epidermal growth factor receptor 2-positive(HER2+)unresectable/metastatic gastric cancer(GC)or gastroesophageal junction adenocarcinoma(GEJA):Primary analysis of the randomized，phase 3 DESTINY-Gastric04 study.2025 ASCO.LBA4002.
[7]Xu J，Zhao J，Liu Y，et al.KN026 in combination with chemotherapy for previously treated HER2-positive gastric or gastroesophageal carcinomas(GC/GEJC):Interim analysis of KC-WISE.ESMO 2025 LBA78.
周俊教授
主任医师、硕士生导师
中国药科大学附属上海高博肿瘤医院副院长、消化肿瘤科主任
第五届“人民名医”
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事
CSCO胃癌专家委员会常务委员
CSCO胆道肿瘤专家委员会委员
CSCO抗肿瘤药物安全管理专家委员会委员
CSCO放射介入治疗专家委员会委员
CSCO智慧医疗专家委员会委员
中国药促会抗肿瘤药物临床研究专业委员会委员
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