晚期HER2阳性胃癌的二线抗HER2治疗长期处于空白状态，既往常见的化疗、抗血管生成药物联合化疗手段的中位总生存期（mOS）不足1年，且含化疗方案伴随的不良反应也会严重影响患者的治疗依从性。历经十余年的抗HER2治疗探索，2026年初，基于DESTINY-Gastric04研究，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准新型靶向HER2的抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）二线治疗HER2阳性胃癌适应症，“单药适用于既往接受过一种含曲妥珠单抗治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性成人胃或胃食管结合部腺癌患者”，终于确立了中国当前首个且唯一的二线抗HER2治疗策略。DESTINY-Gastric04研究PI、中山大学肿瘤防治中心王风华教授特别于“HER2研究者说胃癌篇”栏目撰文，回顾HER2阳性胃癌二线抗HER2治疗发展史，从临床研究到临床实践解析T-DXd对治疗格局的改变与影响。
编者按：晚期HER2阳性胃癌的二线抗HER2治疗长期处于空白状态，既往常见的化疗、抗血管生成药物联合化疗手段的中位总生存期（mOS）不足1年，且含化疗方案伴随的不良反应也会严重影响患者的治疗依从性。历经十余年的抗HER2治疗探索，2026年初，基于DESTINY-Gastric04研究，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准新型靶向HER2的抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）二线治疗HER2阳性胃癌适应症，“单药适用于既往接受过一种含曲妥珠单抗治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性成人胃或胃食管结合部腺癌患者”，终于确立了中国当前首个且唯一的二线抗HER2治疗策略。DESTINY-Gastric04研究PI、中山大学肿瘤防治中心王风华教授特别于“HER2研究者说胃癌篇”栏目撰文，回顾HER2阳性胃癌二线抗HER2治疗发展史，从临床研究到临床实践解析T-DXd对治疗格局的改变与影响。
专家寄语
王风华教授：DESTINY-Gastric04研究是胃癌治疗发展史上具有里程碑意义的研究，得到了临床医生的普遍认可。自2010年ToGA研究确立了曲妥珠单抗一线抗HER2的标准治疗地位后，我们对二线抗HER2治疗的突破充满期待。历经十余年的发展，DESTINY-Gastric04研究终于在现有二线标准治疗的基础上取得了突破，确立了二线抗HER2治疗的价值。该研究首次使晚期HER2阳性胃癌的mOS突破1年，降低了疾病进展的风险。基于此，T-DXd塑造了HER2阳性胃癌二线治疗新标准。如今，随着中国NMPA正式批准了T-DXd二线抗HER2治疗适应症，使之成为当前中国首个且唯一获得批准的HER2阳性胃癌二线抗HER2治疗策略，将更新治疗规范，惠及更多患者，为未来更前线、更多组合的探索奠定基础。
一波三折
二线抗HER2治疗的曲折前行
HER2是胃癌常见治疗靶点，我国有11.47%的胃癌患者中存在扩增或过表达，此类患者往往预后较差，是临床治疗的重点与难点[1]。晚期HER2阳性胃癌一线治疗以曲妥珠单抗为主要策略，但二线治疗长期以来缺欠缺有效的抗HER2治疗手段。
HER2阳性胃癌二线化疗的mOS约为7.4~10个月[2，3]，亟待提升。RAINBOW研究中，抗血管生成药物雷莫西尤单抗联合紫杉醇（RAM+PTX）较化疗进一步提升了mOS，为9.6个月vs 7.4个月，从而成为了当前二线标准治疗方案[2]。然而在二线抗HER2治疗的探索方面，Tytan研究中酪氨酸激酶抑制剂（TKI）拉帕替尼mOS为11个月[4]；GATSBY研究中ADC恩美曲妥珠单抗（T-DM1）取得的mOS为8.6个月[5]；T-ACT研究的曲妥珠单抗跨线治疗则为10.2个月[3]，均较对照组提升有限，未能改变治疗格局。
对于曲妥珠单抗经治后进展的HER2阳性胃癌患者而言，TKI、ADC等抗HER2治疗策略的探索失败原因复杂，可能与HER2表达异质性、免疫抑制微环境、信号通路改变导致耐药等有关。新型抗HER2 ADC T-DXd主要通过抗体携带的细胞毒药物杀伤肿瘤细胞，对肿瘤微环境依赖性低；在肿瘤细胞内可断裂的连接子以及具有膜通透性的细胞毒载荷可发挥“旁观者效应”，不受HER2异质性影响；细胞毒药物可以直接杀伤肿瘤细胞，克服信号通路改变导致的耐药，从机制层面具有较大的治疗潜力。在此基础上，DESTINY-Gastric02研究[6]、DESTINY-Gastric04研究确立了T-DXd二线抗HER2治疗地位，尤其是DESTINY-Gastric04研究中，T-DXd较当前标准的RAM+PTX二线治疗方案取得了疗效、安全性全面获益，全面改写了治疗格局[7]。
引领破局
DG04研究填补二线抗HER2治疗空白
2026年初，基于DESTINY-Gastric04研究，NMPA正式批准T-DXd单药适用于既往接受过一种含曲妥珠单抗治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性成人胃或胃食管结合部腺癌患者。T-DXd成为了当前我国首个且唯一的胃癌二线抗HER2治疗方案，填补了二线抗HER2治疗空白，将使更多患者从精准治疗中取得获益。
DESTINY-Gastric04研究是一项国际多中心、随机、对照III期临床研究，其结果在2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会以口头报告形式披露，全文同步刊发于《新英格兰杂志》[7，8]。该研究主要纳入曲妥珠单抗联合化疗经治的HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+/ISH+）局部晚期或转移性胃癌/胃食管结合部癌患者，应用T-DXd单药二线治疗较RAM+PTX显著延长mOS，为14.7个月vs 11.4个月（HR=0.70，95%CI：0.55-0.90，P=0.0044），2年OS率翻倍，为29.0%vs 13.9%；同时显著延长了中位无进展生存期（PFS），为6.7个月vs 5.6个月（HR=0.74，95%CI：0.59-0.92，P=0.0074），使患者生存取得了显著获益。
DESTINY-Gastric04研究OS、PFS结果
该研究纳入了约20%的中国大陆人群，并在该人群中取得了更加突出的治疗效果。中国亚组人群数据显示，T-DXd与RAM+PTX的mPFS分别为7.2个月vs 5.6个月，疾病进展或死亡风险降低38%(HR=0.62，95%CI:0.38-1.00)；mOS分别为14.8个月vs 9.7个月，降低了22%的死亡风险（HR=0.78，95%CI:0.46-1.33），从而提示T-DXd单药是更加契合中国患者的治疗获益的二线治疗方案。
DESTINY-Gastric04研究中国人群PFS、OS结果
晚期胃癌患者的主要治疗目标是延长生存，保障生活质量。T-DXd较当前标准二线RAM+PTX方案在安全性方面具有更优的表现，≥3级治疗期间不良事件（TEAE）发生率更低，为50.0%vs 54.1%，导致减量和治疗中断的TEAE发生率也更低，耐受性更好。总之，T-DXd不仅在疗效方面较当前标准二线治疗方案具有显著提升，还进一步改善了安全性和耐受性，是HER2阳性胃癌二线治疗的优选方案。
重塑格局
T-DXd改写胃癌临床实践
随着T-DXd二线治疗HER2阳性胃癌适应症的获批与可及性的提升，在理论层面上其已改写了HER2阳性胃癌治疗格局，为临床实践提供了全新的治疗策略。《ESMO泛亚洲临床实践指南：胃癌诊断、治疗和随访(2024)》[9]、《NCCN胃癌临床实践指南2026v1》[10]均推荐T-DXd为HER2晚期胃癌二线及以上优选高级别推荐方案。相信在即将更新的《CSCO胃癌诊疗指南》中，T-DXd也将获得应有的推荐地位。
《NCCN胃癌指南2026v1》推荐T-DXd为HER2阳性胃癌二线及以上优选方案（Preferred Category 1）
T-DXd已经在我国HER2阳性胃癌三线及以上治疗、乳腺癌等领域应用积累了丰厚经验。我国临床医生对其疗效及安全性掌握较为熟稔，为临床实践中广泛应用奠定了基础。作为当前HER2阳性胃癌二线治疗中唯一mOS超过1年的治疗策略，在临床实践中应注意好药先用，使患者尽早在抗HER2治疗中取得获益。在医生比较关注的间质性肺病（ILD）方面，T-DXd的≥3级ILD发生率仅0.4%，无致死病例。中国人群对T-DXd的耐受性更好，另一项DESTINY-Gastric06研究显示中国人群≥3级ILD发生率为0%，临床实践中注意监测即可，必要时可与呼吸专家进行多学科诊疗，无需过度担心。
如今，我们终于在HER2阳性胃癌二线治疗领域迎来了首个抗HER2治疗方案。患者在疗效、安全性、生活质量等多个层面均得到了显著改善。在新适应落地的临床实践中，临床医生应准确把握患者对更长生存时间、更好生活质量的追求，及时、规范地采用应有的精准治疗方案，实现患者的治疗获益最大化。
参考文献：
[1]Chen Y，Jia K，Xie Y，et al.The current landscape of gastric cancer and gastroesophageal junction cancer diagnosis and treatment in China:a comprehensive nationwide cohort analysis.J Hematol Oncol.2025;18(1):42.Published 2025 Apr 15.doi:10.1186/s13045-025-01698-y
[2]Wilke H，Muro K，Van Cutsem E，et al.Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma(RAINBOW):a double-blind，randomised phase 3 trial.Lancet Oncol.2014;15(11):1224-1235.doi:10.1016/S1470-2045(14)70420-6
[3]Makiyama A，Sukawa Y，Kashiwada T，et al.Randomized，Phase II Study of Trastuzumab Beyond Progression in Patients With HER2-Positive Advanced Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer:WJOG7112G(T-ACT Study).J Clin Oncol.2020;38(17):1919-1927.doi:10.1200/JCO.19.03077
[4]Satoh T，Xu RH，Chung HC，et al.Lapatinib plus paclitaxel versus paclitaxel alone in the second-line treatment of HER2-amplified advanced gastric cancer in Asian populations:TyTAN--a randomized，phase III study.J Clin Oncol.2014;32(19):2039-2049.doi:10.1200/JCO.2013.53.6136
[5]Thuss-Patience PC，Shah MA，Ohtsu A，et al.Trastuzumab emtansine versus taxane use for previously treated HER2-positive locally advanced or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma(GATSBY):an international randomised，open-label，adaptive，phase 2/3 study.Lancet Oncol.2017;18(5):640-653.doi:10.1016/S1470-2045(17)30111-0
[6]Van Cutsem E，di Bartolomeo M，Smyth E，et al.Trastuzumab deruxtecan in patients in the USA and Europe with HER2-positive advanced gastric or gastroesophageal junction cancer with disease progression on or after a trastuzumab-containing regimen(DESTINY-Gastric02):primary and updated analyses from a single-arm，phase 2 study.Lancet Oncol.2023;24(7):744-756.doi:10.1016/S1470-2045(23)00215-2
[7]Shitara K，Van Cutsem E，Gümü?M，et al.Trastuzumab Deruxtecan or Ramucirumab plus Paclitaxel in Gastric Cancer.N Engl J Med.2025;393(4):336-348.doi:10.1056/NEJMoa2503119
[8]Shitara K，Gumus M，Pietrantonio F，et al.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)vs ramucirumab(RAM)+paclitaxel(PTX)in second-line treatment of patients(pts)with human epidermal growth factor receptor 2-positive(HER2+)unresectable/metastatic gastric cancer(GC)or gastroesophageal junction adenocarcinoma(GEJA):Primary analysis of the randomized，phase 3 DESTINY-Gastric04 study.2025 ASCO.LBA4002.
[9]Shitara K，Fleitas T，Kawakami H，et al.Pan-Asian adapted ESMO Clinical Practice Guidelines for the diagnosis，treatment and follow-up of patients with gastric cancer.ESMO Open.2024;9(2):102226.doi:10.1016/j.esmoop.2023.102226
[10]National Comprehensive Cancer Network®.NCCN clinical practice guidelines in oncology（NCCN Guidelines®）:Gastric Cancer.Version 1.2026.2025.12.12.Available at:https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/gastric.pdf
王风华教授
中山大学肿瘤防治中心肿瘤内科
主任医师，博导，博士
中国临床肿瘤协会胃癌专家委员会副主委
中国临床肿瘤协会胰腺癌专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会副主委
中国抗癌协会肿瘤支持专业委员会副主委
中国抗癌协会临床化疗专业委员会委员
广东省抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会主委
广东省抗癌协会胰腺癌专业委员会副主委
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