编者按：本文总结了发表于《肿瘤前沿》（Frontiers in Oncology）2023年3月的一篇系统综述与网络荟萃分析，通过网络荟萃分析方法，对比了免疫治疗、化疗、靶向治疗及抗体药物偶联物（ADC）等7种晚期胃癌（GC）及胃食管结合部癌（GEJC）三线治疗方案的疗效与安全性，为临床个体化治疗方案的制定提供了高级别证据支持。

 

 

胃癌（GC）和胃食管结合部癌（GEJC）已成为全球高发恶性肿瘤之一，在肿瘤相关死亡中位列第四。在中国，其发病率为29.3/10万，死亡率达21.2/10万。尽管手术及全身治疗取得一定进展，但胃癌整体5年生存率仍低于30%，晚期胃癌中位总生存期（OS）仅9–10个月，亟需更有效的多学科诊疗方案。

 

目前，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐的一线标准治疗以氟尿嘧啶类为基础，联合铂类和/或紫杉类化疗，根据人表皮生长因子受体2（HER2）表达状态决定是否联合抗HER2药物，部分患者可依据程序性死亡配体1（PD-L1）表达添加免疫治疗。二线治疗以单药治疗为主，三线治疗则包含多种选择，如靶向治疗（阿帕替尼）、免疫治疗（纳武利尤单抗）、化疗（伊立替康、三氟尿苷替匹嘧啶）等。这些方案虽能带来生存获益，但肿瘤客观缓解率（ORR）仍较低（2.84%–11.6%）。

 

近年来，新型ADC药物展现出显著疗效与可控安全性。德曲妥珠单抗（DS-8201）对HER2阳性胃癌患者疗效确切，整体安全性可控；RC48对HER2低表达和过表达患者均有高效抗肿瘤活性。

 

晚期胃癌预后较差，传统化疗疗效有限，靶向药物选择匮乏，单药免疫治疗效果不足。本研究通过系统评价与网络荟萃分析，对比多种三线治疗方案的疗效与安全性，为临床选择最佳三线治疗方案提供参考。

 

 

本研究遵循PRISMA扩展声明开展，检索PubMed、Embase、Cochrane图书馆等数据库2005年1月至2021年11月发表的Ⅱ/Ⅲ期随机对照试验（RCT），并纳入2018-2022年主要肿瘤会议摘要。纳入标准为：比较至少两种三线治疗方案的英文RCT，患者经组织学确诊为Ⅳ期GC/GEJC，且提供OS、PFS相关风险比（HR）及95%置信区间（CI）。排除Ⅰ期试验、数据不全、非三线治疗及肿瘤疫苗相关研究。

 

由两名研究者独立提取研究数据【基线特征、OS、PFS、疾病控制率（DCR）、3级及以上不良事件（AE）等】并采用Cochrane偏倚风险评估工具（针对RCT）和纽卡斯尔-渥太华量表（针对非RCT）进行质量评价。采用Q检验和I²统计量评估异质性，通过R软件JAGS和GEMTC包进行贝叶斯网络荟萃分析，计算累积排序曲线下面积（SUCRA）评估各治疗方案的排名概率。

 

 

经筛选最终纳入5项Ⅱ/Ⅲ期RCT，共1674例患者，涉及7种治疗方案，包括免疫治疗（纳武利尤单抗）、化疗（三氟尿苷替匹嘧啶、伊立替康、紫杉醇）、靶向治疗（阿帕替尼）及ADC（德曲妥珠单抗、RC48），所有研究满足传递性假设（图1）。对不同RCT中同一治疗方案的mOS进行整合分析显示，阿帕替尼作为GC/GEJC三线治疗的汇总OS（pOS）为5.59个月（95%CI，3.96–7.21），ADC类药物的pOS为10.12个月（95%CI，5.61–14.62）。

 

图1.胃/胃食管结合部腺癌（GC/GEJC）三线治疗方案的网络荟萃分析中各治疗总生存期（OS）比较的网络关系图。每个圆形节点代表一种治疗方案。节点的大小和连线的粗细分别根据评估各治疗方案的文献数量和直接比较的研究数量进行加权。括号内显示了接受各治疗方案的患者总数。

 

在主要疗效指标方面，OS对比显示，与安慰剂相比，纳武利尤单抗（HR=0.66，95%CI，0.54–0.80）、阿帕替尼（HR=0.61，95%CI，0.48–0.78）、德曲妥珠单抗（HR=0.41，95%CI，0.26–0.64）及化疗（HR=0.69，95%CI：0.56–0.85）均能显著延长患者OS，且德曲妥珠单抗较化疗的OS获益更显著（HR=0.59，95%CI，0.39–0.89）。

 

SUCRA值显示德曲妥珠单抗（0.98）排名第一，其次为阿帕替尼（0.63）和纳武利尤单抗（0.49）（图2A）。PFS方面，上述四种治疗方案的PFS均显著优于安慰剂，其中德曲妥珠单抗的SUCRA值最高（0.97），阿帕替尼（0.77）次之（图2A）。DCR对比中，阿帕替尼（RR=4.90，95%CI，2.96–8.89）、德曲妥珠单抗（RR=4.30，95%CI，2.75–7.14）、化疗（RR=3.09，95%CI，2.09–4.85）及纳武利尤单抗（RR=1.61，95%CI，1.18–2.28）均优于安慰剂，阿帕替尼（SUCRA=0.89）和德曲妥珠单抗（0.84）排名前列（图2B）。

 

图2：晚期胃/胃食管结合部腺癌（GC/GEJC）三线治疗方案的网络荟萃分析结果。（A）总人群中总生存期（OS）与无进展生存期（PFS）的合并风险比（HR）[95%可信区间（CI）]。（B）总人群中疾病控制率（DCR）与3级及以上不良事件（≥3级AE）的合并相对危险度（RR）（95%CI）。（C）HER2阳性以及HER2免疫组化2+/荧光原位杂交阴性或免疫组化1+患者总生存期（OS）的合并HR（95%CI）。

 

亚组分析结果显示，HER2阳性患者中，德曲妥珠单抗（HR=0.45；95%CI：0.23–0.89）和纳武利尤单抗（HR=0.38；95%CI：0.22–0.66）的OS显著优于安慰剂，且德曲妥珠单抗较化疗更具优势（HR=0.59；95%CI：0.39–0.88）（图2C）；在HER2低表达或阴性患者中，纳武利尤单抗的SUCRA值（0.61）高于化疗（0.39）。病理类型亚组中，肠型和弥漫型胃癌患者的德曲妥珠单抗SUCRA值均最高，分别为0.95和0.98。其他亚组中，有胃切除术史、胃癌原发、年龄＞65岁、体力状态评分（ECOG PS）=0/1的患者中，ADC类药物排名第一；而GEJC患者中，纳武利尤单抗的SUCRA值（0.83）最高，为最佳选择。

 

安全性方面，纳武利尤单抗（RR=2.82；95%CI，1.36–6.86）和化疗（RR=4.07；95%CI，2.78–6.31）的≥3级AEs发生率高于安慰剂。阿帕替尼最常见的不良事件为高血压（5.4%）和手足综合征（7.6%），血液毒性和胃肠道相关不良事件发生率较低；德曲妥珠单抗则以白细胞减少（21%）和贫血（38%）为主，整体安全性可控。

 

 

本研究证实，纳武利尤单抗、阿帕替尼、化疗及ADC类药物均能显著改善GC/GEJC患者OS。ADC类药物（以德曲妥珠单抗为代表）在总体人群中表现最佳，其SUCRA值在OS（0.98）和PFS（0.97）中均居首位，且在HER2过表达、肠型病理、有胃切除术史、胃癌原发、年龄＞65岁及ECOG PS=0/1等亚组中均为最优选择，这与德曲妥珠单抗的作用机制相关——通过HER2受体内化进入肿瘤细胞，经溶酶体酶cleavage释放拓扑异构酶I抑制剂DXd，精准攻击肿瘤细胞，对HER2过表达或异质性表达肿瘤尤为有效。而德曲妥珠单抗在HER2阳性人群中的卓越疗效，也在针对中国患者的DESTINY-Gastric06研究中得到了进一步验证与夯实，该研究作为贴合中国临床诊疗现状的桥接研究，为德曲妥珠单抗在本土HER2阳性晚期胃癌患者中的三线应用提供了极具价值的循证依据。

 

DESTINY-Gastric06是一项开放标签、单臂、多中心的Ⅱ期临床研究，专门纳入既往接受过至少两种治疗方案（含氟尿嘧啶和铂类药物）的中国HER2阳性局部晚期/转移性胃癌或胃食管结合部腺癌患者，研究入组患者不仅基线特征更差，更高比例为ECOG PS 1分、胃食管结合部癌及肿瘤负荷较大人群，且近九成患者既往接受过曲妥珠单抗治疗，超三成接受过新型抗HER2治疗，同时研究开展于新冠疫情高峰期，存在治疗延迟、随访不规律等非理想治疗条件，更能真实反映临床实际用药情况。即便在这样的研究背景下，德曲妥珠单抗仍展现出稳定且优异的抗肿瘤活性，在73例经中心实验室确认的HER2阳性患者全分析集中，经独立中心审查（ICR）和研究者评估（INV）的mPFS均达到5.7个月，mOS为11.1个月，若剔除4例因新冠疫情死亡的病例进行敏感性分析，mOS可提升至12.4个月，成功实现总生存期突破1年的生存获益，与国际上的DESTINY-Gastric01研究疗效高度一致。在肿瘤缓解与控制方面，该研究中德曲妥珠单抗经ICR确认的ORR达28.8%，其中1例患者实现完全缓解，研究者评估的ORR为37.0%，ICR和INV评估的DCR也分别达到79.5%和78.1%，即便受疫情影响缓解数据略有波动，仍优于现有其他治疗药物，充分证实了其在经多线治疗的中国HER2阳性胃癌患者后线治疗中，具备强效的缩瘤能力与持久的疾病控制效果。

 

本研究中，德曲妥珠单抗在HER2阳性患者中SUCRA值（0.85）高于纳武利尤单抗（0.80）和化疗（0.29），且在HER2低表达患者中仍展现临床活性，拓展了治疗获益人群。而DESTINY-Gastric06研究的结果，则进一步印证了德曲妥珠单抗在HER2阳性人群中的疗效普适性，即便面对经曲妥珠单抗及新型抗HER2治疗失败的中国患者，该药物依旧能将抗肿瘤活性转化为明确的生存获益，也让本研究中德曲妥珠单抗针对HER2阳性亚组的疗效结论，得到了更贴合中国本土患者特征的临床数据支撑，为该药物在国内HER2阳性晚期胃癌三线治疗中的应用提供了更坚实的实践依据。

 

GEJC患者中纳武利尤单抗表现最优，可能与西方人群GEJC发病率较高、部分病理类型（如鳞癌）对免疫治疗应答更佳相关。值得注意的是，所有三线治疗方案对女性患者OS无显著改善，可能与女性患者样本量较小、病理类型以低分化腺癌和印戒细胞癌为主（对治疗应答较差）有关。

 

综上，ADC类药物是晚期胃癌总体人群的最佳三线治疗选择，尤其适用于HER2过表达、肠型病理等亚组患者；纳武利尤单抗则为GEJC患者的首选方案，而DESTINY-Gastric06研究的结果也让德曲妥珠单抗在HER2阳性中国晚期胃癌患者中的三线治疗价值得到进一步明确，临床需结合患者的分子分型、疾病特征、基线状态等具体情况制定精准化的治疗策略。

 

▌参考文献：

 

[1]Zhang C，et al.Comparison of the efficacy and safety of third-line treatments for advanced gastric cancer:A systematic review and network meta-analysis.Front Oncol.2023;13:1118820.

 

[2]Peng Z，et al.Trastuzumab deruxtecan in patients from China with previously treated human epidermal growth factor receptor 2-positive locally advanced/metastatic gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma(DESTINY-Gastric06):results from a single-arm，multicenter，phase 2 trial.eClinicalMedicine，2025，87，103404.

 

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