在胃癌诊疗领域，HER2阳性亚型因肿瘤侵袭性强、复发转移风险高，一直是治疗中的重点和难点。随着精准医疗的发展，新一代抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）获批二线治疗的适应证，用于治疗既往接受过一种含曲妥珠单抗治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管结合部腺癌成人患者。此次获批无疑为HER2阳性晚期胃癌患者的二线治疗带来了新的突破与希望。在此背景下，而如何科学地选择合适的评估指标，预测疗效，成为临床实践中值得深入思考的前沿问题。
在胃癌诊疗领域，HER2阳性亚型因肿瘤侵袭性强、复发转移风险高，一直是治疗中的重点和难点。随着精准医疗的发展，新一代抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）获批二线治疗的适应证，用于治疗既往接受过一种含曲妥珠单抗治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管结合部腺癌成人患者。此次获批无疑为HER2阳性晚期胃癌患者的二线治疗带来了新的突破与希望。在此背景下，而如何科学地选择合适的评估指标，预测疗效，成为临床实践中值得深入思考的前沿问题。
一、概览HER2阳性晚期胃癌治疗现状，T-DXd助力二线抗HER2治疗破局
胃癌作为中国第五大常见癌症、第三大癌症相关死因，给国民健康带来了沉重负担。其中，约12%-13%的胃癌患者为HER2阳性，这部分患者的肿瘤生物学行为更具侵袭性，易发生复发转移，预后相对更差[1]。
在抗HER2治疗发展方面，基于III期ToGA试验结果，曲妥珠单抗联合化疗已成为HER2阳性晚期胃癌的一线标准治疗方案[2]。然而，多数HER2阳性胃癌患者在接受一线治疗后仍会出现疾病进展，在此前很长的一段时间内，二线治疗缺乏有效的抗HER2靶向治疗选择，治疗模式局限于传统化疗或抗血管治疗，客观缓解率仅为10%-20%，患者中位总生存期（OS）不足10个月，生存获益有限[3-4]。
2026年1月，抗HER2 ADC T-DXd获国家药品监督管理局（NMPA）批准用于既往接受过一种含曲妥珠单抗治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性成人胃或胃食管结合部腺癌患者，成为中国首个且唯一获批用于该类患者二线治疗的靶向ADC药物，彻底打破了此前的治疗困境。
二、T-DXd确立HER2阳性晚期胃癌二线治疗优选地位，坚实临床证据支撑
T-DXd在HER2阳性晚期胃癌二线治疗中的优选地位，建立在关键III期临床研究——DESTINY-Gastric04的基础上[5]。
作为T-DXd获批二线适应症的核心依据，DESTINY-Gastric04研究是一项国际多中心、双臂、开放标签、随机对照的Ⅲ期研究，专门评估了其二线治疗HER2阳性不可切除和/或转移性胃和胃食管结合部腺癌患者的治疗获益。该研究结果在2025年ASCO年会以口头报告形式重磅发布，并同步发表于《新英格兰医学杂志》。
该研究共纳入全球494例HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+/ISH+）胃癌或胃食管结合部腺癌患者，其中中国人群占比约20%，将患者按1:1随机分配至T-DXd组或雷莫西尤单抗联合紫杉醇（RAM+PTX）标准二线治疗组。
研究结果显示，与RAM+PTX组相比，T-DXd治疗组的中位OS从11.4个月提升至14.7个月（HR=0.70，95%CI：0.55-0.90；P=0.004），死亡风险下降30%；2年OS率由13.9%提升至29.0%，实现翻倍增长。T-DXd还显著提升了中位无进展生存期（PFS 6.7个月vs 5.6个月，HR=0.74，P=0.0074）、客观缓解率（ORR 44.3%vs 29.1%，P=0.0006）、疾病控制率（DCR 91.9%vs 75.9%）以及中位疾病缓解持续时间（DoR 7.4 vs 5.3个月）。
安全性方面，T-DXd组≥3级治疗期间不良事件（68.0%vs 73.8%）及严重不良事件（41.0%vs 43.3%）发生率均更低，耐受性更佳。
图1、总生存期、无进展生存期及缓解持续时间
表1、疗效总结
值得注意的是，该研究中RAM+PTX组有25.8%的患者后续接受了抗HER2 ADC治疗，其中21.0%接受了T-DXd治疗，这在一定程度上对对照组的生存结局产生了"交叉获益"影响。在排除后续治疗干扰后，T-DXd组相较RAM+PTX组的死亡风险降幅增至33%（HR=0.67），进一步验证了T-DXd长期获益的稳健性。
三、精准预测患者预后，浅析T-DXd疗效相关潜在指标/生物标志物
随着T-DXd在临床的广泛应用，若能够通过生物标志物预测期可能的治疗疗效，则有望为优化治疗策略、改善患者预后提供宝贵的参考意见。如今，已有多项研究对此展开了探索。
（一）早期肿瘤退缩（ETS）：疗效的早期预测指标[6]
ETS是评估治疗敏感性的早期指标。一项单中心回顾性研究纳入了65例接受T-DXd作为三线及以上治疗的HER2阳性晚期胃癌患者。结果显示，在47例存在靶病灶的患者中，38.3%达到ETS。ETS患者的肿瘤最大缩小程度（中位值40.7%）显著大于非ETS患者（中位值6.3%），且所有缓解深度≥50%的患者均属于ETS组。ETS组ORR（77.8%vs 10.3%）、DCR（100%vs 79.3%）显著高于非ETS组，中位PFS（8.6个月vs 4.0个月；HR=0.18）和中位OS（10.3个月vs 6.2个月；HR=0.29）均显著延长。
图4、HER2阳性晚期胃癌患者的早期肿瘤退缩（ETS）分析：基于ETS状态的无进展生存期（PFS）Kaplan-Meier估算曲线（左）；基于ETS状态的总生存期（OS）Kaplan-Meier估算曲线（右）。
多因素Cox分析显示，ETS是PFS和OS的独立预测因素，有望为预测T-DXd治疗效果提供一定的参考建议，未来仍需进一步验证。
（二）HER2表达状态
精准检测胃癌HER2状态对于抗HER2治疗至关重要[5]。HER2过表达或扩增状态可能具有预测患者对HER2靶向治疗的反应的潜力。但由于胃癌中HER2表达存在异质性，不同检测平台或判读标准可能导致结果差异。因此，临床实践中需采用标准化HER2检测方法（如IHC、ISH）准确识别HER2阳性患者，以确保抗HER2治疗的精准性和有效性。值得关注的是，T-DXd具有“旁观者效应”，可有效克服HER2异质性，在乳腺癌中已经验证了对HER2低表达或超低表达的治疗效果。而对于胃癌而言，不同HER2表达水平是否对T-DXd的治疗效果有影响，仍有待探索。
（三）免疫细胞浸润特征
肿瘤免疫微环境中的免疫细胞浸润特征与T-DXd疗效有一定关联，具有作为疗效预测生物标志物的潜力。一项针对T-DXd治疗胃癌的生物标志物研究发现[7]，治疗应答者基线时肿瘤组织中CD20?细胞浸润显著高于无应答者（P=0.023）。该研究根据基线肿瘤/间质浸润免疫细胞密度，将患者分为三个生物学亚组。其中两个亚组的治疗应答率相近，但基线时具有更多免疫抑制性调节性T细胞及PD-L1表达的亚组，其PFS呈现缩短趋势。此外，该研究还显示T-DXd治疗后，肿瘤浸润CD8?T细胞与PD1?CD8?T细胞水平呈上升趋势，在应答者中尤为明显。虽然免疫细胞浸润特征展示了一定潜力，但其临床应用尚需更多循证医学证据予以支持。
结语
T-DXd为HER2阳性晚期胃癌二线治疗带来了革命性突破，而科学、系统地追踪其治疗疗效是优化临床实践、改善患者预后的关键。目前，临床上暂无成熟的疗效预测指标，现有证据提示ETS、HER2表达状态、免疫细胞浸润特征等可能具有预测评估T-DXd治疗效果潜力。期待基础研究、临床研究的进一步转化，为临床提供多维度、动态化的评估策略，以期及时调整治疗方案，最大化患者获益。
参考文献：
1.Chen Y，Jia K，Xie Y，et al.The current landscape of gastric cancer and gastroesophageal junction cancer diagnosis and treatment in China:a comprehensive nationwide cohort analysis.J Hematol Oncol.2025;18(1):42.Published 2025 Apr 15.doi:10.1186/s13045-025-01698-y
2.Bang YJ，Van Cutsem E，Feyereislova A，et al.Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer(ToGA):a phase 3，open-label，randomised controlled trial.，Lancet.2010 Aug 28;376(9742):687-97.doi:10.1016/S0140-6736(10)61121-X.
3.Wilke H，Muro K，Van Cutsem E，et al.Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma(RAINBOW):a double-blind，randomised phase 3 trial.Lancet Oncol.2014;15(11):1224-1235.doi:10.1016/S1470-2045(14)70420-6
4.Makiyama A，Sukawa Y，Kashiwada T，et al.Randomized，Phase II Study of Trastuzumab Beyond Progression in Patients With HER2-Positive Advanced Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer:WJOG7112G(T-ACT Study).J Clin Oncol.2020;38(17):1919-1927.doi:10.1200/JCO.19.03077
5.Shitara K，Van Cutsem E，Gümü?M et al.Trastuzumab Deruxtecan or Ramucirumab plus Paclitaxel in Gastric Cancer.N Engl J Med.2025 Jul 24;393(4):336-348.doi:10.1056/NEJMoa2503119.
6.Fukuda K，et al.Impact of early tumor shrinkage on survival outcomes in patients with HER2-positive advanced gastric cancer treated with trastuzumab deruxtecan in third-or later-line settings.Therap Adv Gastroenterol.2025 Apr 24;18:17562848251333538.
7.Koganemaru S，Koyama S，Suto F，et al.The Tumor Immune Microenvironment and Therapeutic Efficacy of Trastuzumab Deruxtecan in Gastric Cancer.Cancer Res Commun.2025;5(1):84-93.doi:10.1158/2767-9764.CRC-24-0302
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